AIRO Breast Cancer Group Best Clinical Practice 2022 Update

1.4.1 Dati clinici

È necessario che siano noti i seguenti dati clinici acquisiti prima dell’inizio dell’iter terapeutico³⁰:

È opportuno che il Radioterapista Oncologo valuti clinicamente la paziente, prima di iniziare l’iter terapeutico, in particolare nei casi in cui è previsto un trattamento sistemico neo-adiuvante.

1.4.2 Dati strumentali

1.4.3 Dati chirurgici

1.4.4 Dati patologici

La classificazione anatomo-patologica dei tumori della mammella della Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization, WHO 2012) è stata aggiornata nel 2019⁴¹ con le seguenti modifiche:

Al fine di un’adeguata impostazione del trattamento é necessario che siano noti i seguenti dati patologici di base relativi a:

Alcuni di questi parametri fra loro integrati consentono di individuare categorie prognostiche differenti, candidabili a strategie terapeutiche più o meno aggressive (Tabella II)⁴².

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Tabella II.

Classificazione prognostica Mod. da breastcancer.org, 2021⁴⁶.

Sottotipi genici	Definizione clinico-patologica
Luminal A	“Luminal A” ER e/o PgR positivoHer2 negKi 67 basso*
Luminal B	“Luminal B HER2 negativo” ER e/o PgR positivoHER2 negativoKi 67 elevato* “Luminal B HER2 positivo” ER e PgR positivoHER2 positivoKi 67 elevato*
HER2-enriched	“HER2 positivo non luminale” ER e PgR negativiHER2 positivo
Triple negative/Basal like	“Triple Negative (duttale) ”** ER e PgR assentiHER2 negativo **

*

la maggioranza del panel di St Gallen 2013 concorda nel definire elevati valori ⩾ 20% (sebbene il Ki67 si sia dimostrato poco riproducibile con una scarsa concordanza tra i laboratori).

**

nel sottotipo triplo negativo sono inclusi gli istotipi midollare, adenoido-cistico e apocrini considerati tuttavia a basso rischio di ripresa. Per una migliore definizione prognostica ed una adeguata scelta terapeutica in casi selezionati possono essere attualmente utilizzati dei test di analisi dei profili genici⁴⁷.

Anche per la pianificazione del trattamento con la radioterapia i fattori biologici dovrebbero essere accuratamente valutati.

1.4.5 Fattori Prognostici

Ai fini della scelta terapeutica vengono riconosciuti molto importanti alcuni fattori prognostici⁴³:

Secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC 2017) la presenza di cellule isolate tumorali (ITC) ⩽ 0.2 mm è classificata pN0 (i+)⁴⁴. Le pazienti con tale presentazione hanno prognosi simile alle pazienti con linfonodi negativi.

Globalmente il rischio di coinvolgimento dei linfonodi ascellari sembra correlato al carico di malattia presente nel linfonodo sentinella: tale rischio è del 7-12% in caso di presenza di ITC, del 20-25% in caso di pNmi e del 40-58% in caso di pNmac⁴⁵.

In base alle caratteristiche biologiche relative all’espressione dello stato recettoriale e alla frazione di proliferazione sono state definite diversi forme prognostiche di carcinoma mammario, come riportato in Tabella II.

2.2.1 Introduzione

La chemioterapia primaria presenta delle differenze sostanziali rispetto ad un utilizzo adiuvante della terapia sistemica (chemioterapia, ormonoterapia) nel trattamento del carcinoma mammario non metastatico. Infatti, mentre tutta la terapia sistemica ha prevalentemente lo scopo di ridurre il rischio di recidiva, lo scopo della chemioterapia primaria neoadiuvante è primariamente quello di ottenere una riduzione del tumore primitivo, che possa consentire un intervento chirurgico meno esteso, oltre a quello di sterilizzare possibili focolai di malattia che possano causare diffusione a distanza della malattia. Pertanto, in quelle pazienti che rispondono al trattamento farmacologico e in cui può essere eseguita una chirurgia di tipo conservativo, è possibile evitare i rischi associati alla ricostruzione, ottenendo un miglioramento dei risultati estetici ed una complessiva riduzione delle complicanze post-operatorie, soprattutto in caso di radioterapia post-chirurgia^1-5.

La terapia neoadiuvante consente inoltre una valutazione precoce dell’efficacia della terapia sistemica in relazione alla presenza o l’assenza di tumore residuo dopo terapia (risposta patologica completa, pCR, definita come assenza di tumore invasivo nella mammella e nei linfonodi sentinella/linfonodi).

La pCR è infatti un fattore prognostico molto rilevante per il rischio di recidiva, specialmente nel carcinoma mammario HER2-positivo e nei tumori triplo-negativi⁶. Per quanto riguarda l’impatto della chemioterapia neoadiuvante sulla sopravvivenza (Overall Survival, OS), una recente meta-analisi ha dimostrato una OS analoga in pazienti sottoposte ad una terapia sistemica pre- o post-operatoria⁷. Data l’importanza della caratterizzazione biologica del tumore mammario, per dare indicazione ad una terapia sistemica primaria è fondamentale la biopsia percutanea con ago tranciante. Ciò permette di caratterizzare la malattia per quanto riguarda l’istotipo, il grado istologico, lo stato recettoriale ormonale (ER e PgR), Ki67/MIB-1 e infine lo stato di HER2. Se l’esame obbiettivo della paziente evidenzia la presenza di linfonodi a livello ascellare o sovraclaveare clinicamente sospetti è opportuno effettuare un’agobiopsia o un agoaspirato a scopo diagnostico (vedi Capitolo 1).

2.2.2 Obiettivi della Chemioterapia Primaria

2.3.1 Generalità

Per terapia sistemica adiuvante si intende il trattamento medico somministrato dopo la chirurgia. La decisione di sottoporre la paziente a tale cura e il tipo di trattamento selezionato dipendono fondamentalmente da due fattori: il rischio individuale della paziente di presentare una ripresa di malattia con la sola terapia locale e le caratteristiche biologiche della malattia. La decisione finale di eseguire la terapia sistemica adiuvante, ed in particolar modo la chemioterapia, rappresenta un bilancio tra il beneficio atteso da tale intervento¹⁶, la possibile tossicità che il trattamento potrebbe procurare e le comorbidità della paziente^17,18.

Per quanto riguarda la combinazione della terapia adiuvante con il trattamento radioterapico, anche in questo caso la pianificazione integrata e condivisa dei trattamenti tra i diversi specialisti consente di ottimizzare le tempistiche, evitare potenziali peggioramenti degli effetti collaterali e garantire l’effettuazione del trattamento programmato. La RT non dovrebbe essere somministrata simultaneamente a trattamenti antiblastici che contengano derivati antraciclinici e/o taxani¹⁹, in considerazione dell’aumentato rischio di effetti collaterali sui tessuti molli e cutanei, con possibile peggioramento del risultato estetico. Deve essere altresì essere considerato il potenziale aumento del rischio di tossicità polmonare e cardiaca^20-23 (vedi Capitolo 5). In base ai risultati di studi randomizzati e di revisione sistematica, si ritiene indicato posticipare la RT al termine del trattamento sistemico²⁴. Dopo chemioterapia adiuvante la RT dovrebbe, preferibilmente, iniziare entro 4-6 settimane dal termine della stessa. È necessario conoscere e registrare il tipo di farmaci impiegati e il numero di cicli programmati e/o somministrati, nonché i dati relativi all’eventuale tossicità correlata alla chemioterapia. Al contrario, RT e chemioterapia adiuvante con schema CMF, per quanto raramente utilizzato nell’attuale pratica clinica, possono essere somministrate contemporaneamente²⁵.

2.3.2 Fattori Prognostico-predittivi nella scelta della Terapia Adiuvante

I fattori prognostici consolidati che permettono di stratificare il rischio di ripresa di malattia sono:

Molti di questi fattori presentano anche un valore predittivo. Ad esempio, le pazienti con positività per il recettore HER2, da studi retrospettivi, hanno un beneficio dalla terapia adiuvante con antracicline rispetto a regimi che non la prevedono^28-32 così come presentano un vantaggio in termini di ripresa di malattia e sopravvivenza globale con l’utilizzo di regimi contenenti trastuzumab nel setting adiuvante^33-38.

L’analisi del DNA attraverso tecnologie di microarray ha permesso di distinguere cinque sottotipi molecolari: ER-positivi/HER2-negativi (luminal A e luminal B); ER-negativi/HER2-negativi (basal-like); HER2-positivi; tumori che hanno caratteristiche simili al tessuto mammario normale (normal breast like). Tali sottotipi sono stati associati a sopravvivenza libera da ripresa di malattia e sopravvivenza globale differenti^39-41. In particolare, il sottotipo luminale A presenta la migliore prognosi a distanza di tempo, mentre i sottotipi basal-like, luminal B e HER2-positivo presentano un rischio di ricaduta a distanza ed una sopravvivenza globale peggiore.

Nonostante esista una certa corrispondenza tra i sottotipi molecolari e quelli clinico-patologici a cui è stata attribuita una rilevanza nella discriminazione prognostica⁴², non è possibile stabilire con le sole analisi clinico-patologiche ed immunoistochimiche una corrispondenza esatta con la prognosi⁴³. Al fine di migliorare la stratificazione del rischio di ripresa di malattia e orientare le scelte terapeutiche, sono stati sviluppati dei test genomici in grado di caratterizzare i sottotipi molecolari e/o generare un rischio di ricorrenza che può essere utilizzato per predire la prognosi nelle pazienti.

Ad oggi in commercio sono disponibili diversi test molecolari: Oncotype DX®, Mammaprint®, Breast Cancer Index (BCI)®, PAM50/Prosigna® ed EndoPredict® che sono stati implementati a livello clinico, in particolare nei tumori recettori ormonali-positivi in cui forniscono un dato prognostico indipendente. Il loro valore prognostico è complementare a quello dei classici parametri clinico-patologici mentre sono utili per la loro valenza predittiva in quanto supportano i clinici nella scelta delle pazienti alle quali può essere evitata la chemioterapia: dagli studi prospettici randomizzati⁴⁴ Oncotype DX® sembra rappresentare, nei casi con negatività linfonodale e in casi selezionati di pazienti con positività linfonodale, un valido mezzo decisionale, in particolare nelle situazioni in cui la sola valutazione clinica, pur rafforzata dai dati prognostici, potrebbe non essere univoca. Non sono stati a oggi pubblicati dati certi riguardanti l’impatto dei test genetici sulle indicazioni alla RT.

2.3.3 Cenni sulle combinazioni farmacologiche.

Le combinazioni farmacologiche utilizzate nella pratica clinica per la terapia adiuvante della neoplasia mammaria sono state tutte studiate in studi di fase III. Nella scelta del trattamento chemioterapico adiuvante è stato dimostrato che un trattamento che comprende la combinazione di più farmaci è superiore ad un trattamento mono-chemioterapico⁴⁵.

Il trattamento chemioterapico, la cui durata ottimale è compresa tra i 3 ed i 6 mesi, dovrebbe essere iniziato al termine del decorso post-operatorio e possibilmente entro i 60 giorni dalla chirurgia, soprattutto per le neoplasie ad alto rischio (ad es. stadio II e III, sottotipo triplo negativo ed HER2-positivo)⁴⁶.

Esistono oggi numerose combinazioni farmacologiche che differiscono tra loro per profilo di tossicità e beneficio clinico, in termini di DFS ed OS, in assoluto ed all’interno dei diversi sottotipi clinico-patologici. La metanalisi dell’EBCTCG del 2012¹⁶ ha classificato i differenti schemi polichemioterapici in regimi di prima, seconda e terza generazione:

Dagli anni 2000 sono stati disegnati e pubblicati una serie di studi randomizzati di fase III che hanno permesso di chiarire quale fosse il migliore regime di combinazione tra antracicline e taxani (sequenziale vs concomitante), il miglior taxano (paclitaxel vs docetaxel) e modalità di somministrazione (settimanale vs trisettimanale) con miglior profilo tra beneficio clinico e tossicità, nonché l’utilità dei trattamenti dose-dense nella pratica clinica.

Riguardo alla somministrazione concomitante vs sequenziale, i risultati degli studi BIG 2-98⁴⁷ e BCIRG005 orientano per una preferenza degli ultimi rispetto ai primi. Sulla scelta tra docetaxel vs paclitaxel e schedula trisettimanale vs settimanale, la maggior parte dei lavori ha dimostrato che è preferibile somministrare paclitaxel secondo la schedula settimanale oppure docetaxel secondo la schedula trisettimanale. In caso di tumore triplo-negativo, la schedula con paclitaxel potrebbe essere la scelta preferenziale. Tali considerazioni derivano in particolare dallo studio americano North American Breast Cancer Intergroup Trial E1199. Per quanto riguarda la tossicità, una incidenza più elevata di neutropenia febbrile, di neutropenia e infezioni è stata osservata con il docetaxel, mentre la neurotossicità è stata più frequente con il paclitaxel settimanale. Un aggiornamento dello studio^48,49, con oltre 12 anni di follow-up mediano, evidenzia un particolare vantaggio del paclitaxel settimanale sia in termini di DFS che di OS nelle pazienti con tumore a fenotipo triplo-negativo.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa, quando si ritiene indicato un trattamento con antracicline e taxani, la schedula sequenziale dovrebbe essere preferita a quella concomitante.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Al fine di ridurre al minimo il rischio di cardio-tossicità, una combinazione di docetaxel e ciclofosfamide (TC) per 4 cicli ogni 21 giorni è stata confrontata con un regime contenente adriamicina e ciclofosfamide (AC) per 4 cicli ogni 21 giorni. Sulla base di un importante studio randomizzato⁵⁰ lo schema TC può essere preso in considerazione nelle pazienti non candidate a terapia con antracicline. Nella pratica clinica questo schema viene spesso utilizzato nelle pazienti con malattia recettori positiva, HER2-negativa con indicazione a chemioterapia ma rischio di ricaduta considerato intermedio-basso.

2.3.4 La chemioterapia adiuvante e la RT nella malattia HER2-positiva

Tutti gli studi di fase III che hanno incluso il trastuzumab nella terapia adiuvante hanno dimostrato un vantaggio in termini di DFS. L’analisi combinata degli studi NSABP B31 and NCCTG N9831^36,38 (linfonodi positivi, tumore maggiore di 1 cm con recettori ormonali negativi o tumore maggiore di 2 cm indipendentemente dallo stato recettoriale), lo studio BCIRG 006⁵¹ e lo studio HERA³³ (linfonodi positivi o tumore uguale o maggiore di 1 cm) hanno mostrato anche un vantaggio in termini di OS nei pazienti ad alto rischio. Il beneficio del trastuzumab è indipendente dallo stato recettoriale³⁶. Nel trial FNCLCC-PACS-04 che ha randomizzato 528 pazienti con linfonodi positivi a ricevere trastuzumab vs l’osservazione dopo il completamento della terapia adiuvante non è stato evidenziato beneficio statisticamente significativo in DFS ed OS⁵². Questi risultati suggeriscono che l’utilizzo concomitante del trastuzumab con la chemioterapia a base di taxani in schedula sequenziale a un trattamento con antracicline rappresenta la combinazione più efficace nel setting adiuvante. La durata ottimale della terapia con trastuzumab è di 12 mesi^35,53.

Un beneficio in termini di DFS di trastuzumab nella malattia HER2-positiva è stato evidenziato anche per i tumori piccoli (<1 cm) con stato linfonodale negativo^54-57 e nei pazienti trattati con schemi senza antracicline (ad es. docetaxel e ciclofosfamide⁵⁸). Il disegno non randomizzato ed il breve follow-up di alcuni studi^57,58 non consentono di assegnare a questa scelta terapeutica un alto livello di evidenza (Livello di evidenza SIGN 3), tuttavia rendono tali combinazioni valide alternative terapeutiche nella pazienti con tumori HER2-positivi a basso rischio clinico, dove un trattamento adiuvante con trastuzumab potrebbe offrire un beneficio clinico e l’utilizzo di regimi contenenti antracicline presentare un bilancio rischio/beneficio sfavorevole.

Negli studi randomizzati di fase III e negli studi di fase II che hanno impiegato il trastuzumab nella terapia adiuvante come mantenimento, il trattamento radioterapico è stato somministrato in concomitanza e non è stata prevista una randomizzazione rispetto all’utilizzo della radioterapia in contemporanea o meno rispetto al farmaco. Al fine di valutare se l’aggiunta della radioterapia alla terapia con trastuzumab aumenti il rischio di effetti collaterali abbiamo a disposizione l’analisi retrospettiva su 1503 pazienti trattati nello studio di fase III N9831⁵⁹, in cui l’aggiunta della radioterapia non comporta un aumento significativo di effetti avversi, indipendentemente dalla sede della neoplasia mammaria. Nelle pazienti con carcinoma mammario operato HER2-positivo, il trastuzumab è pertanto considerato sicuro somministrato contemporaneamente alla radioterapia adiuvante.

2.5.1 Generalità

La diagnosi di malattia metastatica (Stadio IV) avviene perlopiù in corso di follow-up, mentre è meno frequente la presentazione metastatica de novo. Il profilo biologico della malattia, assieme alla stadiazione iniziale, definisce il rischio e la modalità di presentazione della malattia metastatica. Ad esempio, le malattie con recettori ormonali positivi (HR+) ed HER2- tendono a presentarsi frequentemente con metastasi ossee, mentre la malattia triplo-negativa (HR-/HER2-) si presenta più frequentemente con metastasi viscerali, così come le malattie HER2+ si possono spesso precocemente associare a metastasi encefaliche⁴².

Anche in questi casi, e forse in maniera ancora più importante, visto l’impegno assistenziale e umano di queste condizioni cliniche, la scelta del trattamento più adeguato per la malattia metastatica dovrebbe essere multidisciplinare e caratterizzata dalla valutazione di numerosi fattori: la biologia ed il carico di malattia, la presenza di crisi viscerale (definita come disfunzione severa multiorgano, con rischio di rapida evoluzione fatale), l’intervallo libero da malattia, il performance status della paziente, i pregressi trattamenti ricevuti, le aspettative e le motivazioni della paziente.

Generalmente si tende a suddividere la malattia metastatica alla presentazione in malattia indolente o aggressiva. La malattia indolente è generalmente caratterizzata da un lungo intervallo libero di malattia (>2 anni dal termine delle terapie adiuvanti), interessamento prevalentemente osseo o con un numero limitato di lesioni metastatiche (cosiddetto basso carico di malattia). La malattia aggressiva si presenta con un elevato numero/sedi di lesioni metastatiche, con conseguente alto rischio di disfunzione d’organo, ed è spesso caratterizzata da un breve intervallo libero di malattia (ricaduta durante o entro 2 anni dal termine delle terapie adiuvanti).

Il trattamento della malattia mammaria in stadio IV, in assenza di crisi viscerale, è basato prevalentemente sulla biologia della malattia: la chemioterapia con o senza farmaci biologici anti-HER2 rappresenta la modalità di prima scelta nella malattia HR-, HER2- o HER2+, mentre le malattie luminali, caratterizzate dallo stato recettoriale ormonale HR+, sono trattate in prima battuta con terapia endocrina, associata a farmaci biologici. In caso di malattia oligometastatica (che rappresenta circa il 5-10% dei casi), al fine di prolungare il controllo di malattia e migliorare la qualità di vita delle pazienti, si ritiene sempre appropriata una valutazione multidisciplinare che consideri l’integrazione di una terapia sistemica ed una terapia loco-regionale ad intento ablativo diretta contro le metastasi.

La diagnosi di malattia metastatica è generalmente effettuata su base strumentale e guidata dal sintomo. Tuttavia, una nuova biopsia della lesione secondaria, se fattibile, dovrebbe essere sempre considerata -soprattutto in caso di localizzazioni a sede viscerale - dal momento che si può evidenziare, in una minoranza di casi, una variazione della biologia rispetto a quella del tumore primitivo che può determinare significative modifiche al trattamento⁷².

Le pazienti HR+ con HER2- in assenza di crisi viscerale vengono inizialmente trattate con terapia endocrina in associazione a farmaci biologi (inibitori di chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6). La terapia endocrina dovrebbe proseguire fin quando la malattia mantiene la propria endocrino-responsività.

Nelle pazienti affette da neoplasia HER2+, un trattamento in combinazione con agenti anti-HER2 (pertuzumab, trastuzumab) deve essere considerato in prima linea, generalmente in associazione a chemioterapia. In alcuni casi selezionati, in presenza di stato HR+ e controindicazione alla chemioterapia, gli agenti anti-HER2 (lapatinib, trastuzumab) possono essere associati ad una terapia endocrina (inibitori dell’aromatasi).

La sola opzione terapeutica delle pazienti con malattia metastatica tripla negativa (HR-/HER2-) è caratterizzata dalla chemioterapia. L’associazione di immunoterapia alla chemioterapia è indicata in Ia linea in caso di presenza di positività di PDL1.

Per approfondita trattazione della terapia medica della malattia metastatica (Stadio IV) e consultazione di algoritmi terapeutici si rimanda a linee guida internazionali⁶² e nazionali⁶⁷.

2.5.2 Terapia Endocrina.

Nel caso in cui venga posta indicazione a terapia endocrina, la terapia di prima linea e quelle successive è basata sullo stato menopausale della paziente e sulla valutazione della eventuale sensibilità o resistenza alla terapia ormonale. Essa dipende pertanto significativamente dalle terapie precedentemente effettuate e dalla durata della loro efficacia. Per quanto riguarda le pazienti in premenopausa, la terapia endocrina dovrebbe includere la soppressione farmacologica ovarica, con analogo LH-RH^73,74. I farmaci associati sono i medesimi indicati per le donne in post-menopausa: tamoxifene (terapia ormonale naïve)⁷⁵, inibitori dell’aromatasi (con o senza inibitori di chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6), fulvestrant (pazienti già trattate con inibitori dell’aromatasi). Per quanto riguarda la paziente HR+/HER2- in post-menopausa non esiste ancora una sequenza di trattamento ormonale ideale.

Gli inibitori dell’aromatasi sono generalmente preferiti a tamoxifene in I linea, dal momento che hanno dimostrato un miglioramento significativo di progressione libera da malattia, a parità di sopravvivenza assoluta. In pazienti endocrino-naïve, il fulvestrant ha dimostrato un’efficacia superiore agli inibitori dell’aromatasi⁷⁶. L’aggiunta di un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6 a un inibitore dell’aromatasi ha dimostrato un’efficacia significativamente superiore al solo inibitore delle aromatasi: tale combinazione terapeutica è pertanto da considerarsi la terapia di scelta nel trattamento di I e II linea della malattia metastatica HR+/HER2-.

Tre sono i farmaci attualmente sviluppati in clinica tra gli inibitori di chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6: palbociclib^77,78, ribociclib^79,80 ed abemaciclib^81,82.

In II linea, in pazienti già esposte ad un inibitore non steroideo dell’aromatasi (letrozolo, anastrozolo), la combinazione di un inibitore steroideo dell’aromatasi (exemestane) con inibitori di m-TOR (everolimus)^82,83 o l’associazione di fulvestrant a un inibitore di chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6 sono risultati significativamente più efficaci quando confrontate con un inibitore steroideo delle aromatasi in monoterapia o con fulvestrant in monoterapia⁷⁷.

2.5.3 Chemioterapia.

Pazienti con tumore mammario metastatico con recettori ormonali negativi o con recettori ormonali positivi, ma resistente alla terapia endocrina o in presenza di crisi viscerale, dovrebbero ricevere un trattamento chemioterapico. Una poli-chemioterapia abitualmente comporta un aumento nel tasso di risposte obiettive ed allunga il tempo alla progressione rispetto ad una mono-chemioterapia. Tuttavia, la poli-chemioterapia si associa ad una aumentata tossicità a fronte di un minimo vantaggio in sopravvivenza, ed il suo utilizzo è altamente dibattuto^84-86.

Nella pratica clinica la chemioterapia viene proseguita fino a progressione. Il fallimento di tre diverse linee di chemioterapia o un performance status di 3 o superiore, rappresentano delle indicazioni per la sola terapia di supporto.

I regimi di poli-chemioterapia più frequentemente utilizzati sono: CAF/FAC, FEC, AC/EC, CMF, doxorubicina/docetaxel, epirubicina/docetaxel, doxorubicina/paclitaxel, epirubina/paclitaxel, docetaxel/capecitabina, paclitaxel/gemcitabina, carboplatino/gemcitabina.

La scelta del trattamento in mono-chemioterapia dovrebbe considerare anche i farmaci somministrati in fase adiuvante, le dosi raggiunte, la durata dell’intervallo libero e il performance status. Per paclitaxel e nab-paclitaxel il trattamento settimanale è risultato attivo e meno tossico del trattamento con docetaxel ogni tre settimane.

Tra i farmaci che possono essere considerati più attivi: antracicline (ad es. adriamicina, epirubicina, doxorubicine liposomiali), taxani (ad es. paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel), antimetaboliti (ad es. capecitabina e gemcitabina), alcaloidi della vinca (ad es. vinorelbina), altri inibitori dei microtubuli non-taxani (ad es. eribulina).

2.5.4 Terapie Biologiche

2.5.5 Terapia Medica delle Metastasi Ossee.

Le metastasi ossee rappresentano la più frequente sede di localizzazione secondaria da neoplasia della mammella (20-30%). Il trattamento medico delle metastasi ossee può essere effettuato con bifosfonati (ad es. zoledronato)⁹⁸ o denosumab⁹⁹.

L’utilizzo dei bifosfonati previene le complicazioni correlate all’apparato scheletrico, come fratture, schiacciamenti, dolore ed ipercalcemia neoplastica. Il trattamento con bifosfonati deve essere iniziato preferibilmente in caso di lesioni ossee sintomatiche o a rischio di evento scheletrico avverso (lesioni litiche o miste), non deve essere effettuato per tutti i pazienti con lesioni secondarie ossee. La durata del trattamento con bifosfonati non dovrebbe superare i 24 mesi complessivi, in considerazione dei possibili effetti collaterali (tossicità renale, osteonecrosi della mandibola, fibrillazione atriale)¹⁰⁰. Per l’integrazione della terapia medica delle metastasi ossee con la radioterapia, si rimanda al Capitolo 3.5.

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3.1.1 Introduzione

I carcinomi invasivi costituiscono circa il 70%-75% dei tumori della mammella, che nel 70-80% sono rappresentati dall’istotipo duttale non altrimenti specificato¹. Circa l’80% delle pazienti con neoplasia mammaria infiltrante è suscettibile di trattamento chirurgico conservativo associato a radioterapia (RT) postoperatoria sull’intera mammella residua. In questo contesto la RT determina una riduzione statisticamente significativa di ogni recidiva rispetto alla sola chirurgia e impatta, in particolare nelle pazienti con positività linfonodale, sulla riduzione assoluta della mortalità per malattia e per ogni causa². Studi randomizzati hanno evidenziato che il trattamento conservativo è equivalente alla mastectomia in termini di sopravvivenza globale e cancro specifica³. Per situazioni a basso rischio di recidiva e per pazienti che rispondano a criteri ben definiti, può oggi essere presa in considerazione un’irradiazione parziale della mammella (PBI), trattamento limitato al solo letto tumorale e al tessuto mammario limitrofo (si veda nel dettaglio il capitolo 4.4). La RT postoperatoria trova anche indicazione in alcuni sottogruppi di pazienti sottoposte a mastectomia, nelle quali riduce il rischio di ripresa loco-regionale, aumenta la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale³.

Alcuni quesiti, qui presentati, saranno riproposti nel capitolo 4.3, al quale si rimanda per le specifiche indicazioni all’irradiazione delle stazioni linfonodali.

QUESITI CLINICI

3.1.2 Indicazioni alla Radioterapia Adiuvante

3.1.2.1 Radioterapia dopo Chirurgia Conservativa

QUESITO CLINICO n. 1

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa è indicato completare il trattamento con la radioterapia che comprenda tutta la mammella?

Lo studio EORTC 10801, che ha confrontato l’intervento di chirurgia conservativa seguito dall’irradiazione del volume mammario residuo con la mastectomia radicale modificata in pazienti affette da neoplasia mammaria di dimensioni ⩽ 5 cm e con linfonodi ascellari sia negativi sia positivi, ha dimostrato, con risultati di follow-up a 20 anni, che sebbene la mastectomia porti ad un migliore controllo locale, l’intervento conservativo associato al trattamento radiante non influenza la sopravvivenza globale o il tempo di comparsa delle metastasi a distanza².

Ad ulteriore validità dello studio EORTC 10801, la recente revisione del DBCG (Danish Breast Cancer Group) su oltre 58.000 casi dal 1995 al 2012, con un follow-up di 19.6 anni, conferma i risultati di una migliore sopravvivenza per pazienti trattati con intervento conservativo e RT confrontate con quelle sottoposte a mastectomia, nonostante alcune limitazioni e interazioni, dichiarate nello stesso studio⁴.

L’irradiazione della mammella in toto rappresenta, quindi, il trattamento standard dopo chirurgia conservativa^2-6.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa, si dovrebbe completare il trattamento con la radioterapia che comprenda tutta la mammella residua	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Differenti studi sull’irradiazione mammaria dopo chirurgia conservativa in donne anziane (età pari o superiore a 70 anni) con carcinoma mammario ER-positivo che assumono una terapia endocrina adiuvante hanno dimostrato che la radioterapia non migliora la sopravvivenza ma riduce la recidiva locale^7-9. In tale situazione clinica, si può adottare un approccio terapeutico personalizzato, valutando l’eventuale omissione della RT sulla base non dell’età ma delle caratteristiche cliniche della paziente (comorbidità/aspettativa di vita) e fattori di rischio della malattia^9,10.

È stato dimostrato che l’erogazione di un sovradosaggio (boost di 10-16 Gy) al letto operatorio, sede nella quale si presenta la maggior parte delle recidive, ne riduce l’incidenza in tutte le età, con effetto più evidente nelle pazienti di età < 40 anni^11,12. Il boost può essere omesso nei casi di basso rischio recidiva locale, particolarmente in caso di pazienti anziane, per le quali l’impatto clinico e poco rilevante¹³. Mentre è raccomandato nei casi di tumori di alto grado, con componente intraduttale estesa o sottotipi Triplo-negativi o HER2-positivi e nelle donne di età inferiore ai 50 anni¹⁰.

QUESITO CLINICO n. 2

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa in presenza di 4 o più linfonodi ascellari positivi, è indicato eseguire un trattamento radiante a livello delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente?

In pazienti con 4 o più linfonodi ascellari positivi è indicata l’irradiazione delle stazioni linfonodali locoregionali^3,10,14.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa in presenza di 4 o più linfonodi ascellari positivi, si dovrebbe eseguire un trattamento radiante a livello delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

QUESITO CLINICO n. 3

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa, in presenza di 1-3 linfonodi ascellari positivi è indicato un trattamento radiante a livello delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente?

In caso di 1-3 linfonodi ascellari positivi, l’irradiazione delle stazioni linfonodali va presa in considerazione in base alla presenza di almeno due o più caratteristiche biologiche sfavorevoli (età ⩽ 40-45 anni, dimensioni tumorali ⩾ 3,5-4 cm, negatività recettoriale, presenza di invasione linfovascolare, estensione extracapsulare della metastasi linfonodale, grading elevato, rapporto tra numero di linfonodi positivi e numero di linfonodi escissi > 20-25%)^15-18.

I recenti risultati dello studio randomizzato MA.20 hanno, infatti, dimostrato che il trattamento radiante sulle stazioni linfonodali nelle pazienti con almeno un linfonodo positivo oppure con malattia localmente avanzata (T⩾2) N0 ad alto rischio per caratteristiche biologiche, riduce il tasso di recidive regionali e a distanza e migliora la sopravvivenza libera da malattia¹⁹. In queste situazioni si ritiene indispensabile la discussione multidisciplinare e una scelta condivisa con la paziente, dopo un’attenta valutazione dei rischi-benefici²⁰.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa in presenza di 1-3 linfonodi ascellari positivi, in presenza di fattori di rischio può essere considerato un trattamento radiante a livello delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

3.1.2.2 Radioterapia dopo mastectomia totale

Le indicazioni alla radioterapia presenti in letteratura sono desunte dall’analisi di pazienti sottoposte a mastectomia semplice, radicale e radicale modificata²⁰. Considerata l’attuale varietà di modalità chirurgiche (skin-sparing, nipple-sparing, posizionamento espansore o protesi), acquisiscono sempre maggior importanza la condivisione delle scelte terapeutiche in ambito multidisciplinare e la completa informazione della paziente^21,22.

QUESITO CLINICO n. 4

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo pT1-2 pN+ (1-3 linfonodi ascellari positivi) o pT3 pN0 sottoposte a mastectomia totale, è indicata l’irradiazione della parete toracica e delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirur-gicamente?

L’irradiazione della parete toracica e delle stazioni di drenaggio linfonodale dovrebbe essere valutata nei seguenti casi:

a) Neoplasie pT1-2 con linfonodi positivi da 1 a 3. In assenza di risultati di studi clinici randomizzati, si suggerisce di informare adeguatamente la paziente sui fattori di rischio a supporto delle indicazioni alla radioterapia postoperatoria (età ⩽ 40-45 anni, dimensioni tumorali ⩾ 3,5-4 cm, grading elevato, negatività recettoriale, presenza di invasione linfovascolare, estensione extracapsulare della metastasi linfonodale, nodal ratio > 20-25%)^10,20-25-. Questi ultimi condizionano un rischio di recidiva loco-regionale, senza radioterapia, che può superare il 20%, con conseguente impatto negativo sulla sopravvivenza globale. L’eventuale tossicità del trattamento potrebbe però superare i suoi potenziali vantaggi, nel caso in cui coesistano più fattori che rendono il rischio di recidiva relativamente basso. Questi, raggruppati in tre categorie, sono:

caratteristiche delle pazienti (età > 40-45 anni, aspettativa di vita limitata, comorbidità, o altre condizioni che possono aumentare il rischio di complicanze)

caratteristiche patologiche associate ad un minor carico tumorale (T1, assenza di invasione linfovascolare, presenza di un solo linfonodo positivo e/o una metastatizzazione linfonodale limitata (micrometastasi o ITC)

caratteristiche biologiche che permettano di ipotizzare una prognosi migliore e/o una maggiore efficacia della terapia sistemica (basso grading, recettori ormonali altamente espressi)^3-16.

Nomogrammi validati, disponibili in letteratura²⁶, possono essere utili a indirizzare la scelta terapeutica nelle situazioni meno definite.

b) Neoplasie pT3 pN0. La radioterapia sulla sola parete toracica può essere considerata, soprattutto in presenza di fattori di rischio (età ⩽ 40-45 anni, negatività recettoriale, presenza di invasione linfovascolare, grading elevato)^3,27.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo pT1-2 pN+ (1-3 linfonodi ascellari positivi) sottoposte a mastectomia totale, in presenza di fattori di rischio sfavorevoli può essere considerata l’irradiazione della parete toracica e delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente.Nelle pazienti pT3 pN0 sottoposte a mastectomia totale può essere considerata l’irradiazione della sola parete toracica, soprattutto in presenza di fattori di rischio	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

QUESITO CLINICO n. 5

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo pT3pN+, pT4, pN > 4 linfonodi ascellari positivi, e/o in presenza di margini positivi non ulteriormente radicalizzabili (indipendentemente da T e N) sottoposte a mastectomia totale è indicata l’irradiazione della parete toracica e/o delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente?

Secondo evidenze derivate dalla letteratura e in accordo con le linee guida internazionali, l’irradiazione della parete toracica e delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente è fortemente indicata nei seguenti casi¹⁴:

a) Neoplasie pT3pN+ e pT4 qualsiasi pN

b) Neoplasie con > 4 linfonodi ascellari metastatici e tumore di qualunque dimensione

c) In presenza di margini positivi non ulteriormente radicalizzabili dopo mastectomia, indipendente da T e N

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo pT3pN+, pT4 qualsiasi pN, pN ⩾ 4 linfonodi ascellari positivi, e/o in presenza di margini positivi non ulteriormente radicalizzabili (indipendentemente da T e N) sottoposte a mastectomia totale si dovrebbe eseguire l’irradiazione della parete toracica e delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

3.1.3 Radioterapia dopo Terapia Sistemica Neoadiuvante.

La terapia sistemica (chemioterapia, terapia biologica, endocrino terapia) neoadiuvante trova indicazione nelle neoplasie mammarie localmente avanzate, inoperabili all’esordio, ed è un’opzione estendibile alla malattia operabile, con intento citoriduttivo per consentire l’esecuzione di una chirurgia conservativa ottimale^28,29.

Un trattamento endocrino neoadiuvante può essere indicato in sottogruppi di neoplasie endocrino sensibili di pazienti in postmenopausa. Ulteriori studi sono necessari per definire la durata ottimale della terapia endocrina, attualmente di almeno 4-6 mesi, e per sviluppare biomarcatori predittivi per la sua ottimizzazione³⁰.

La chemioterapia neoadiuvante (NACT) rappresenta il trattamento standard.

Dopo trattamento sistemico primario le indicazioni alla RT adiuvante ed i volumi di trattamento, ancora oggi, non sono sempre ben definiti e consolidati, derivando da risultati di studi retrospettivi o, se prospettici, non disegnati per valutare il ruolo della RT postoperatoria dopo chemioterapia neoadiuvante^30,31. Lo studio randomizzato NSABP B-51/RTOG 1304 disegnato a tal scopo è ancora in corso³².

La completa definizione clinico-strumentale del tumore e dello stato dei linfonodi ascellari prima dell’inizio della chemioterapia neoadiuvante è fondamentale per le indicazioni terapeutiche dopo la chirurgia, per evitare che le risposte al trattamento orientino verso scelte non adeguate allo stadio di esordio^14,33.

Recenti studi, tuttavia, evidenziano come la risposta patologica completa al trattamento chemioterapico sia un fattore prognostico predittivo indipendente dai sottotipi molecolari. I risultati di un’analisi combinata degli studi NSABP 18 e 27 suggeriscono, infatti, di valutare le indicazioni alla RT e la scelta dei volumi in base alla risposta alla chemioterapia³³.

Si dovranno anche considerare i fattori aggiuntivi di rischio di recidiva loco-regionale rappresentati dalla giovane età (< 50 aa) dalle dimensioni del T > 5 cm, dai sottotipi biomolecolari come triplo negativi e HER2 positivo³⁴.

3.1.3.1 Radioterapia dopo Terapia Medica Neoadiuvante e Chirurgia Conservativa nella Malattia cT1-cT2 –cN1

QUESITO CLINICO n. 6

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo cT1-cT2 cN1 sottoposte a terapia medica neoadiuvante e chirurgia conservativa, è indicato completare il trattamento con la radioterapia che comprenda tutta la mammella?

Dopo chirurgia conservativa, nelle situazioni cT1-T2, cN1 la RT è sempre indicata a livello della ghiandola mammaria, anche dopo risposta patologica completa³⁵.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo cT1-cT2 cN1 sottoposte a terapia medica neoadiuvante e chirurgia conservativa, si dovrebbe completare il trattamento con la radioterapia che comprenda tutta la mammella residua.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

L’irradiazione delle stazioni linfonodali dovrebbe essere valutata considerando la risposta alla NACT, riscontrata con la biopsia del linfonodo sentinella post-NACT cui segue o meno la dissezione ascellare³⁵.

Per tale argomento si rimanda al Capitolo 4.3

3.1.3.2 Radioterapia dopo Terapia Medica Neoadiuvante e Mastectomia nella Malattia cT1-cT2 cN1

L’irradiazione della parete toracica e delle stazioni linfonodali dovrebbe essere considerata anche in pazienti con ypCR/ypN0 in presenza di fattori di rischio (giovane età, ER/PR negativi, invasione linfovascolare)³¹.

QUESITO CLINICO n. 7

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo cT1-cT2 cN1 sottoposte a terapia medica neoadiuvante e mastectomia, è possibile omettere l’irradiazione loco-regionale?

L’irradiazione loco-regionale potrebbe essere omessa quando ottenuta una risposta patologica completa sia su T che su N, in caso di basso rischio di recidiva loco-regionale. Rimane necessario implementare nuovi studi prospettici per definire il ruolo della radioterapia in questo specifico subset di pazienti^36,37.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo cT1-cT2 cN1 sottoposte a terapia medica neoadiuvante e mastectomia, con risposta patologica completa sia su T che su N, in caso di basso rischio di recidiva loco-regionale può essere presa in considerazione l’omissione dell’irradiazione loco-regionale.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

In caso di persistenza di malattia nelle stazioni linfonodali, queste dovrebbero essere irradiate indipendentemente dai fattori di rischio³⁸.

Per tale argomento di rimanda al Capitolo 4.3

3.1.3.3 Radioterapia dopo Terapia Medica Neoadiuvante e Mastectomia nella Malattia cT3-cN0

QUESITO CLINICO n. 8

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo cT3 cN0 sottoposte a terapia medica neoadiuvante e mastectomia, è indicata l’irradiazione della parete toracica +/- stazioni linfonodali locoregionali?

In caso di malattia di grandi dimensioni, anche in presenza di remissione completa, l’indicazione alla RT sulla parete toracica dovrebbe essere tenuta in considerazione, soprattutto in presenza dei già citati fattori di rischio^20,21,35. L’irradiazione delle stazioni linfonodali dovrebbe essere considerata ma rimane ancora oggetto di dibattito; è opportuna, pertanto, una valutazione multidisciplinare di ogni singolo caso al fine di personalizzare la terapia in funzione della paziente.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo cT3 cN0 sottoposte a terapia medica neoadiuvante e mastectomia, può essere presa in considerazione l’irradiazione della parete toracica.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

3.1.3.4 Radioterapia nella Malattia Localmente Avanzata dopo Terapia Medica Neoadiuvante e Mastectomia: cT3 cN1, qualunque cT- cN2, cT4 qualunque cN

QUESITO CLINICO n. 9

Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo localmente avanzato (cT3 cN1; qualunque cT cN2: cT4 qualunque cN) sottoposte a terapia medica neoadiuvante e mastectomia, è indicata l’irradiazione della parete toracica e delle stazioni linfonodali loco-regionali non trattate chirurgicamente?

Si tratta di una situazione clinica ad alto rischio di ripresa di malattia sia a livello loco-regionale che a distanza. Nei casi in cui il trattamento sistemico preoperatorio abbia consentito di ottenere l’operabilita, e sempre indicata la RT postoperatoria, estesa alla parete toracica e ai drenaggi linfonodali^20,21,35,38.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo localmente avanzato (cT3 cN1; qualunque cT cN2: cT4 qualunque cN) sottoposte a terapia medica neoadiuvante e mastectomia si dovrebbe eseguire la RT adiuvante, estesa alla parete toracica e ai drenaggi linfonodali.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

3.1.4 Radioterapia nel Carcinoma Infiammatorio.

Il carcinoma infiammatorio è una manifestazione biologicamente aggressiva, caratterizzata da rapida progressione e propensione a precoce metastatizzazione. Sebbene rara (2-3% dei tumori mammari), è responsabile dell’8-10% dei decessi correlati a neoplasia mammaria³⁹.

L’obiettività è definita dalla presenza di eritema esteso ad almeno un terzo della superficie mammaria, e/o edema con cute a buccia d’arancia, con o senza il riscontro di massa palpabile insorti negli ultimi sei mesi. Il quadro clinico, conseguente al blocco dei linfatici del derma da parte di emboli neoplastici, necessita di conferma istologica di carcinoma infiltrante⁴⁰.

Il frequente riscontro di recettori negativi e positività di HER2 condizionano una prognosi peggiore rispetto alle forme localmente avanzate con relativi tassi di sopravvivenza del 30.2% versus 45.1% (p<0.001)^39,41. Il trattamento standard delle pazienti affette da carcinoma infiammatorio è rappresentato dalla terapia medica neoadiuvante. L’iter successivo verra stabilito sulla base della valutazione della risposta a tale terapia.

L’approccio terapeutico e trimodale: terapia medica neoadiuvante seguita da mastectomia radicale modificata, quando operabile (sono controindicate sia la skin sparing mastectomy che interventi conservativi) e RT postoperatoria^39,41.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario infiammatorio (cT4d) sottoposte a terapia medica neoadiuvante e mastectomia, si dovrebbe eseguire la RT adiuvante, estesa alla parete toracica e ai drenaggi linfonodali.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

In pazienti che non rispondono al trattamento sistemico preoperatorio dovrebbe essere considerato un trattamento radiante seguito, in caso di risposta, da mastectomia^41,42. In un recente “Consensus Statement” viene raccomandato un aumento di dose fino a 66 Gy in sottogruppi a rischio particolarmente elevato: età inferiore a 45 anni, margini chirurgici non negativi, 4 o più linfonodi ascellari positivi, malattia poco responsiva alla terapia medica neoadiuvante. Frazionamenti non convenzionali, impiegati al fine di vincere la radioresistenza di questo tumore, sono consigliabili al momento solo nell’ambito di studi controllati⁴¹.

Per pazienti con amplificazione di HER2, è indicato un trattamento con Trastuzumab concomitante alla RT⁴³. L’approccio terapeutico multimodale ha significativamente migliorato la sopravvivenza del carcinoma infiammatorio^39,43,44.

3.1.5. Carcinoma Occulto (Cup Syndrome)

Il carcinoma occulto della mammella è una manifestazione rara, rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori mammari, ed è caratterizzata da metastasi linfonodali ascellari in assenza di lesioni mammarie rilevabili all’esame clinico e strumentale⁴⁵. Il trattamento ottimale della mammella omolaterale è controverso mentre viene raccomandata la dissezione ascellare⁴⁵.

La prognosi sembrerebbe essere migliore di quella osservata per lesioni non occulte con il medesimo interessamento linfonodale (stadi II-III); in molte serie pubblicate l’unico fattore prognostico determinante è il numero di linfonodi positivi, con risultati peggiori in caso di 4 o più linfonodi interessati⁴⁶.

La linfoadenectomia ascellare mantiene un ruolo essenziale mentre il trattamento della mammella omolaterale rimane problematico, basato su dati di serie retrospettive, spesso eterogenee e con scarsa numerosità. Le opzioni terapeutiche sono rappresentate dalla mastectomia⁴⁷, che nel 30% dei casi si associa ad un mancato riscontro del tumore primitivo. Qualora la paziente voglia preservare il seno possono essere considerate o la chirurgia conservativa seguita da radioterapia whole breast o la sola radioterapia whole breast. Non esistono studi prospettici che confrontino mastectomia e radioterapia; entrambi i trattamenti consentono di ottenere il controllo locale nel 75-100% dei casi⁴⁵. Gli studi retrospettivi, in pazienti non sottoposte a mastectomia, hanno mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza per il gruppo di pazienti sottoposte a chirurgia conservativa e radioterapia adiuvante. Il beneficio della radioterapia si osserva sia dopo mastectomia che dopo chirurgia conservativa. L’irradiazione dei linfonodi regionali è indicata in presenza di fattori di rischio^47,48. La terapia sistemica è sempre indicata⁴⁸.

Relativamente alla metodologia del trattamento radiante i dati di letteratura riflettono estrema eterogeneità nei volumi di irradiazione utilizzati (mammella/parete toracica +/- drenaggi linfonodali), nel frazionamento convenzionale vs ipofrazionamento e nella dose ottimale da somministrare (50 Gy in 25 frazioni vs 60 Gy in 30 o dosi equivalenti in ipofrazionamento)⁴⁷. Dosi più elevate non hanno dimostrato un superiore controllo locale. In ogni caso si consiglia di irradiare la mammella in toto per migliorare il controllo locale⁴⁹.

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3.2.1. Introduzione

Negli ultimi anni il riscontro del carcinoma duttale in situ (DCIS) è notevolmente aumentato, dal 3-5% degli anni 70'-80' del secolo scorso al 25-30% attuale, soprattutto in seguito alla maggiore diffusione dello screening mammografico¹.

Il maggior numero di casi si osserva nelle pazienti di età compresa tra i 40 e 60 anni. Circa il 90% o più delle lesioni non è palpabile ed è riconoscibile solo con la mammografia; il quadro mammografico è prevalentemente caratterizzato dalla presenza di microcalcificazioni².

La Risonanza Magnetica può identificare i DICS non associati a calcificazioni e quindi mammograficamente non visibili, con caratteristiche biologiche mediamente più rilevanti di quelle dei DICS mammograficamente visibili³.

Il DCIS rappresenta un gruppo di neoplasie con elevata eterogeneità in termini di presentazione, morfologia, espressione di biomarcatori e alterazioni molecolari. Si distinguono numerose varianti morfologiche che riflettono differenti pattern architettonici tra cui: papillare, cribriforme, micropapillare, solido e comedo (con necrosi centrale); quest’ultimo è il più aggressivo e con frequenza più elevata si associa al carcinoma duttale infiltrante; non è raro neppure osservare delle forme miste^4,5. Nonostante non ci sia un sistema di classificazione morfologica uniformemente accettato, esiste invece un consenso nel riconoscere l’importanza di 2 parametri morfologici nella classificazione del DCIS: il grading e la necrosi/comedonecrosi.

I fattori di rischio per recidiva locale sono la presentazione clinica e la giovane età delle pazienti, la dimensione, il grading, il tipo comedo-carcinoma, lo stato e l’ampiezza dei margini chirurgici^6,7. La presenza di recettori positivi e lo stato post-menopausale sono risultati fattori prognostici favorevoli nelle donne sottoposte a radioterapia dopo chirurgia conservativa⁸. Gli studi più recenti sono rivolti all’analisi del profilo molecolare del DCIS, allo scopo di stratificare il rischio di ciascun caso e implementarlo nella pratica clinica⁹. L’obiettivo principale del trattamento locale e sistemico del DCIS è quello di prevenire l’insorgenza di un carcinoma invasivo. Storicamente la mastectomia ha rappresentato la terapia di scelta, poiché gravata solo dall’1-2% di recidiva locale e associata ad una sopravvivenza superiore al 98%², ma viene attualmente considerata un overtreatment in molti casi, soprattutto in presenza di lesioni piccole, non palpabili.

La maggior parte delle pazienti attualmente è considerata eleggibile alla chirurgia conservativa. Allo scopo di ottimizzare il trattamento (mastectomia vs. chirurgia conservativa seguita o meno da RT) in base al rischio di recidiva locale, Silverstein, et al. hanno formulato nel 1996 il Van Nuys Prognostic Scoring Index (VNPI), che è stato rivisto ed aggiornato nel tempo¹⁰. Questo punteggio, che è stato formulato sulla base dell’analisi retrospettiva di una coorte di pazienti, non è facilmente riproducibile nella pratica clinica e non è stato validato in maniera prospettica¹. Negli ultimi anni sono stati proposti diversi nomogrammi che integrano vari fattori clinici e istopatologici, per stimare il rischio di recidiva. Di questi il più noto è quello del Memorial SloanKettering Cancer Center, basato su 10 indicatori clinici, patologici ed anche relativi al trattamento eseguito¹¹. Tale nomogramma, tuttavia, non tiene conto del profilo molecolare della lesione e tende a sottostimare l’eterogeneità del DCIS¹.

Sebbene i nomogrammi siano di facile impiego nella pratica clinica, non sono stati validati in maniera prospettica. La validazione sulla base dell’analisi retrospettiva ha dato risultati discordanti e può essere influenzata dalla disomogeneità delle coorti di pazienti analizzate⁵.

QUESITI CLINICI

3.2.2 Indicazioni alla Radioterapia

Diversi studi retrospettivi^12-18, quattro importanti studi prospettici randomizzati^19-22, con un follow-up mediano di più di 10 anni e i risultati di sei metanalisi^23-28, hanno evidenziato un controllo locale maggiore quando l’intervento chirurgico conservativo è seguito dalla RT, con una riduzione superiore al 50% del rischio relativo di recidive locali²³ ed un decremento del rischio assoluto di eventi omolaterali del 15% a 10 anni²⁵. Nell’ambito dei quattro studi prospettici randomizzati il vantaggio maggiore è stato rilevato nelle pazienti con lesioni ad alto grado, con margini positivi e meno giovani (età > 50 anni). Non è emersa, invece, una differenza statisticamente significativa nell’incidenza di metastasi a distanza e nella sopravvivenza globale, che risulta compresa tra 87% - 96% dopo chirurgia conservativa e RT, e tra 86% - 98% dopo chirurgia conservativa senza RT, con un follow-up mediano superiore a 10 anni^19-22. Non è stato riscontrato un aumento significativo della mortalità per malattie cardio-vascolari nel gruppo di pazienti sottoposte a RT postoperatoria²⁴, tranne che nel trial UK/ANZ²¹ nel quale, tuttavia, il numero di casi è molto limitato. Nella metanalisi condotta da Viani e coll.²³ ed in quella di Wang e coll.²⁸ è stata riportata un’incidenza di tumore mammario controlaterale più elevata nel gruppo di pazienti sottoposte a RT postoperatoria; in altre tre metanalisi, nelle quali i 4 trial clinici sono stati esaminati dopo un periodo di follow-up più lungo, la differenza è risultata minima e non statisticamente significativa^24-26. La metanalisi dell’EBTCG sui dati individuali dei 4 studi randomizzati, ha evidenziato come la radioterapia post-chirurgia conservativa sulla mammella residua riduca il rischio assoluto di recidiva mammaria omolaterale a 10 anni (sia in situ, sia infiltrante) del 15,2% (dal 28,1% con la solo chirurgia al 12,9% con la chirurgia associata a radioterapia), senza impatto sulla sopravvivenza²⁵. La stessa ha anche evidenziato che la radioterapia è efficace nel ridurre le recidive locali in tutti i sottogruppi considerati (età, dimensioni del T e metodo diagnostico, tipo di chirurgia, stato dei margini, focalità, varietà dei quadri anatomopatologici, uso di tamoxifene). L’incidenza cumulativa di recidive locali in situ o non infiltranti tende a raggiungere un plateau dopo 10 anni dal trattamento, mentre per quelle infiltranti l’incidenza rimane stabile nel tempo, sottolineando la necessità di un follow-up adeguato (almeno 10 anni) per valutare correttamente gli effetti del trattamento²⁰. Inoltre, i risultati a lungo termine dello studio EORTC suggeriscono che, mentre l’effetto protettivo sulle recidive in situ permane durante tutta la durata del follow-up, quello sulle recidive infiltranti si osserva principalmente durante i primi 5 anni di follow-up. L’analisi a lungo termine delle pazienti recidivate localmente nell’ambito degli studi NSABP B-17 e B-24, ha evidenziato che la recidiva locale infiltrante, al contrario di quella in situ, è associata ad un aumento del rischio di mortalità (HR=1,75; 95% CI = 1,45-2,96, p<0,001), e influenza la sopravvivenza¹⁹. La peggiore prognosi delle recidive infiltranti si evince anche dall’aggiornamento a 15 anni dei dati di mortalità dello studio EORTC (HR= 5,2 nelle pazienti recidivate rispetto alle pazienti non recidivate)²⁰.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ (DCIS) a rischio alto e intermedio, la radioterapia dopo chirurgia conservativa dovrebbe essere considerata rispetto alla sola chirurgia, per ridurre la recidiva mammaria omolaterale (sia in situ che infiltrante).	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Nota: La metanalisi dell’EBTCG considera nel gruppo DCIS a basso rischio i casi con tumore di dimensioni < 20 mm, associato a basso grado istologico (G1) e margini negativi e nel gruppo a rischio alto/intermedio tutte le altre presentazioni²⁵.

Dalla metanalisi dell’EBCTCG, che ha analizzato i 4 trials randomizzati, emerge che la RT postoperatoria riduce in modo significativo l’incidenza di recidive locali anche nelle pazienti a basso rischio²⁵.

Il rischio assoluto di ricaduta intramammaria dopo sola chirurgia conservativa è molto variabile da caso a caso e dipende principalmente dall’età (</⩾ 50 anni), grado nucleare, necrosi, dimensioni del T (</⩾ 2,5 cm) ed ampiezza dei margini (</⩾ 2 mm). Si è cercato, pertanto, di classificare le pazienti in base ai fattori di rischio, per identificare le situazioni che potenzialmente potrebbero evitare l’irradiazione. Nel trial RTOG 9804 sono state selezionate solo le pazienti con lesione singola identificata alla mammografia o incidentalmente in una biopsia altrimenti benigna, delle dimensioni massime cliniche o anatomopatologiche di 2,5 cm, di grado nucleare basso o intermedio, completamente resecate (almeno 3 mm al margine chinato) e con mammografia postchirurgica negativa. Le pazienti sono state randomizzate, dopo l’escissione chirurgica, a osservazione o radioterapia postoperatoria (senza sovradosaggio sul letto tumorale)²⁹. Anche se soltanto poco più di un terzo delle pazienti pianificate sono state randomizzate (636/1790 pianificate), ad un follow-up mediano di 7,2 anni, la percentuale di ricadute locali è stata dello 0,9% nel gruppo che ha eseguito RT e del 6,7% nel gruppo non trattato con RT (HR 0,11; 95% CI, 0,03-0,47; p<0,001). L’update recente dello studio, con un follow-up mediano di 12,4 anni, ha confermato che la radioterapia postoperatoria riduce l’incidenza cumulativa di recidive locali (p=0.0001) e di recidive locali invasive (p=0.016)³⁰. I risultati di questo studio sembrano quindi confermare il beneficio della RT adiuvante anche nel sottogruppo di pazienti a prognosi favorevole.

Oltre al trial RTOG 9804, altri due studi clinici prospettici hanno tentato di selezionare a priori un gruppo di pazienti a basso rischio di ricaduta nelle quali omettere la RT postoperatoria. Nel primo, 158 pazienti con DCIS con grado 1-2, diametro < 2,5 cm e margini liberi > 1 cm sono state trattate con la sola escissione, ma il rischio di recidiva ipsilaterale è stato così elevato (circa 12%) da portare alla chiusura dello studio prima di aver raggiunto il numero di casi previsto³¹.

Nel secondo studio sono state arruolate 665 pazienti, con DCIS di grado basso/intermedio e diametro ⩽ 2,5 centimetri o di alto grado e diametro ⩽ 1 cm, per ricevere escissione locale ± tamoxifene³². Nelle 561 pazienti con DCIS di grado basso o intermedio, il rischio di ripresa nella mammella omolaterale a 12 anni è stato del 14,4% (la dimensione mediana del tumore era 6 mm e ed i margini liberi compresi tra 5 e 10 mm). Le recidive locali sono state molto più elevate nel sottogruppo di 104 pazienti con DCIS piccoli ma di grado elevato (24,6%). La prevalenza delle forme invasive era pari al 50% circa in entrambi i sottogruppi. Si è visto che il rischio di sviluppare una recidiva ed una recidiva invasiva aumentava negli anni, senza raggiungere un plateau³³.

Il ruolo della partial breast irradiation (PBI), che trova spazio in pazienti selezionate con carcinoma mammario invasivo a basso rischio, è tuttora dibattuto nel trattamento del DCIS. Nelle recenti Linee guida ASTRO³⁴ la PBI trova indicazione (gruppo “suitable”) in presenza di DCIS non palpabile, di diametro < 25 mm, con grado G1-2 e margini liberi di ampiezza ⩾ 3 mm, con esclusione della IORT tra le tecniche di irradiazione.

Per la Irradiazione parziale della mammella (PBI) si rimanda al Capitolo 4.4.

Negli ultimi anni è emerso l’interesse per l’omissione, anche della chirurgia in pazienti con DCIS a basso rischio. Tre trials clinici (LORD, LORIS e COMET) sono in corso, nei quali le pazienti con DCIS a basso rischio sono randomizzate al trattamento convenzionale (chirurgia conservativa +/- RT +/-ET versus sorveglianza attiva³⁵.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ (DCIS) a basso rischio la radioterapia dopo chirurgia conservativa può essere presa in considerazione rispetto alla sola chirurgia conservativa, per ridurre la recidiva mammaria omolaterale (sia in situ che infiltrante).	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Attualmente vista l’assenza di evidenze cliniche di livello elevato di un impatto del trattamento radiante sulla sopravvivenza, è possibile che la scelta terapeutica della singola paziente, adeguatamente informata, si orienti verso l’omissione della radioterapia dopo chirurgia conservativa, accettando il potenziale rischio di una recidiva locale. Queste decisioni devono essere prese dopo ampia discussione dal team multidisciplinare, caso per caso e comunicate alla paziente. È da considerare inoltre che in caso di recidiva, nelle pazienti radiotrattate, la ricostruzione mammaria dopo mastectomia risulta più complessa in considerazione delle complicanze che si possono avere con l’impiego di espansori e protesi.

La mastectomia rappresenta la prima opzione terapeutica in presenza di DCIS:

La mastectomia rimane inoltre l’indicazione primaria nei casi di:

Dopo la mastectomia, in assenza di specifici fattori di rischio e seguita o meno dalla ricostruzione, non vi è indicazione alla radioterapia complementare.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ (DCIS) in assenza di fattori di rischio, la radioterapia sulla parete toracica dopo mastectomia non deve essere presa in considerazione rispetto alla sola chirurgia, per ridurre il rischio di recidiva mammaria omolaterale (sia in situ che infiltrante).	Negativa forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Il trattamento radiante sulla parete toracica (± ricostruzione) è stato ipotizzato in presenza di fattori di rischio, in cui la probabilità di recidiva locale è maggiore: il grading elevato, le dimensioni estese e la multicentricità della lesione, la giovane età della paziente, i margini positivi o “close” – qualora non sia fattibile la riescissione chirurgica – e l’impiego della mastectomia skin e/o nipple-sparing^37-39. Il suo ruolo dovrà essere valutato nell’ambito di studi clinici controllati³⁹.

Per i volumi di irradiazione e la dose di prescrizione si rimanda al Capitolo 4.1.

Il ruolo del boost sul letto tumorale è stato analizzato da diversi autori, con dose totale di 10-20 Gy^40-42 e hanno concluso l’arruolamento delle pazienti due studi clinici randomizzati (BIG 3-07/TROG 07.01, BONBIS), i cui risultati, in termini di ricaduta locale e di sopravvivenza non sono ancora noti.

I fattori che maggiormente influiscono sull’impiego del boost sono i margini positivi, il grading elevato e la giovane età^41,42. L’unica metanalisi ad oggi pubblicata, condotta su 12 studi osservazionali, non ha evidenziato differenze nel rischio di recidive locali; tuttavia, nel gruppo di pazienti con margini positivi (6 studi analizzati) un ridotto rischio di ricaduta locale è stato osservato con l’aggiunta del boost⁴⁰.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ (DCIS) dopo chirurgia conservativa e radioterapia può essere indicato il boost sul letto tumorale nelle donne giovani (età ⩽ 45-50 anni) oppure con margini positivi.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Lo studio NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-24 ha arruolato 1.804 donne con DCIS con randomizzazione tra chirurgia conservativa + RT + tamoxifene per 5 anni versus chirurgia conservativa + RT + Placebo per 5 anni¹⁹. Ad un follow-up mediano di 163 mesi, è stata evidenziata una riduzione del tasso di recidiva invasiva ipsilaterale nel gruppo di donne trattate con chirurgia conservativa + RT + tamoxifene (8,5%) rispetto al gruppo di donne trattate con chirurgia conservativa + RT + placebo (10%), con una riduzione del rischio pari al 32% (p= 0,025). In termini di recidiva non-invasiva, l’aggiunta di tamoxifene al trattamento loco-regionale ha determinato una riduzione non significativa del rischio di evento: 7,5% vs 8,3% (p= 0,33). Il tamoxifene ha prodotto una riduzione del 32% nel rischio di carcinoma mammario controlaterale (p= 0,023). La recidiva invasiva ipsilaterale è risultata essere associata ad un aumento del rischio di morte, mentre non è emersa alcuna associazione tra recidiva in situ e mortalità. Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza (sia globale che carcinoma mammario-specifica) tra i due gruppi di trattamento: chirurgia + RT e chirurgia + RT + tamoxifene.

Il trial randomizzato di fase III UK/ANZ DCIS ha valutato il ruolo della radioterapia ed il ruolo del tamoxifene o di entrambi nel trattamento delle pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per DCIS, con disegno 2x2 fattoriale²¹. Lo studio ha arruolato 1.701 pazienti operate ed ha analizzato i seguenti approcci terapeutici: sola chirurgia, chirurgia seguita da radioterapia, chirurgia seguita da radioterapia e tamoxifene (20 mg/die per 5 anni), chirurgia seguita da tamoxifene (20 mg/die per 5 anni). Per quanto attiene all’impiego del tamoxifene, ad un follow-up mediano di 12,7 anni, lo studio ha evidenziato un beneficio in termini di riduzione di tutti gli eventi mammari (p= 0,002), riducendo il rischio di DCIS omolaterale (p=0,03) e di tumori controlaterali (p=0,005), ma senza effetto sulla malattia invasiva omolaterale. Tuttavia, all’analisi per sottogruppo è stato evidenziato che il beneficio da tamoxifene si osserva soltanto nelle pazienti trattate con la sola chirurgia e non negli altri sottogruppi compreso quello trattato con chirurgia + RT + tamoxifene. La metanalisi di Stuart, et al.²⁷ ha evidenziato nel gruppo trattato con tamoxifene (TAM) dopo chirurgia conservativa (CC) e radioterapia (RT) una ridotta incidenza di recidive locali statisticamente significativa rispetto ai gruppi trattati con sola CC e con CC + TAM, mentre non è emersa una differenza statisticamente significativa nel gruppo trattato con CC + RT. Il tasso di recidive locali invasive è rimasto sostanzialmente invariato con l’aggiunta di TAM alla CC rispetto alla sola CC, mentre l’aggiunta di RT alla CC ne ha determinato una riduzione significativa e si è avuta un’ulteriore riduzione con l’aggiunta di TAM alla CC+RT: tali risultati sembrano portare alla conclusione che la terapia ormonale con TAM contribuisca molto poco sul controllo delle recidive locali invasive rispetto alla sola CC. Nella metanalisi la mortalità specifica per carcinoma mammario a 10 anni è risultata simile nei diversi gruppi di trattamento.

L’uso degli inibitori dell’aromatasi nelle donne in postmenopausa è stato valutato nell’ambito di due trials clinici di fase III (NSABP B-35 e IBIS II)^43,44. Il trattamento con anastrozolo nello studio NSABP B-35 ha migliorato in maniera significativa il breast cancer free interval con un vantaggio maggiore nella fascia di età < 60 anni rispetto al tamoxifene, mentre nello studio IBIS II non si è riscontrata nessuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza di recidive omolaterali, nè di tumori controlaterali. Nella recente metanalisi di Yan⁴⁵ che ha preso in esame i due trials, non si sono riscontrate differenze significative nell’incidenza recidive locali, né invasive, né in situ, mentre l’incidenza di carcinoma mammario controlaterale e di carcinoma mammario controlaterale invasivo è risultata significativamente inferiore con l’anastrozolo. Nelle linee-guida dell’NCCN⁴⁶ l’impiego degli inibitori dell’aromatasi viene proposto per il trattamento del DCIS sottoposto a chirurgia conservativa + RT nelle pazienti in post-menopausa con RE + e di età < 60 anni o con problemi tromboembolici. In conclusione, la decisione se proporre o meno la terapia ormonale nel trattamento del DCIS deve essere basata sull’analisi del rapporto tra benefici ed effetti collaterali attesi nella singola paziente. Tale opzione terapeutica va opportunamente discussa dal team multidisciplinare e spiegata a ciascuna paziente.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ (DCIS) e recettori estrogenici positivi, dopo chirurgia conservativa e radioterapia può essere preso in considerazione il trattamento ormonale.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

3.2.3. Linfonodi Ascellari

Non è indicato lo svuotamento ascellare, poiché l’incidenza di metastasi linfonodali è estremamente bassa, attorno all’1-2%⁴⁷. Nella maggior parte dei casi non vi è indicazione alla biopsia del linfonodo sentinella (BLS) la cui positività è circa l’1,5%. Essa appare invece indicata nelle lesioni ad alto grado (G3), nei casi a rischio di invasione occulta, nelle recidive infiltranti o in tutte le pazienti candidate alla mastectomia⁴⁷.

3.2.4 Neoplasia Lobulare

Nella classificazione istologica secondo WHO 2019⁴⁸ il termine neoplasia lobulare non invasiva si riferisce all’intero spettro delle lesioni epiteliali atipiche originate dall’unità lobulare del dotto terminale e caratterizzate da una proliferazione monomorfa di cellule non coese, quali l’iperplasia lobulare atipica (ILA) ed il carcinoma lobulare in situ (LCIS). Quest’ultimo è stato riclassificato in tre forme: classica, florida e pleomorfa; le ultime due sono spesso associate con il carcinoma invasivo o con il DCIS di alto grado⁴⁹. Nell’Ottava Edizione della Classificazione Anatomica AJCC-2017⁵⁰, che è entrata in vigore dall’1.1.2018, il carcinoma lobulare in situ non è più contemplato, in quanto considerato una patologia benigna.

Nel LCIS classico non vi sono attualmente raccomandazioni ad eseguire l’escissione chirurgica completa dopo la biopsia iniziale. Soltanto in presenza di aspetti istologici specifici quali il carcinoma lobulare in situ pleomorfo e florido (P/F LCIS), lesioni estese e/o multifocali e discordanza tra imaging e quadro istologico, rappresentative di forme potenzialmente più aggressive, è consigliata l’escissione chirurgica con margini negativi^49,51,52. In nessun caso vi è indicazione alla RT complementare⁵¹.

3.2.5 Carcinoma Microinvasivo

Il carcinoma microinvasivo (T1mi) è definito carcinoma con microinvasione, senza focolai maggiori di 0,1 cm nella dimensione massima; in presenza di foci multipli di micro-invasione, la classificazione è basata sulle dimensioni di quello più grande, che comunque non deve superare la dimensione massima di 1 mm, mentre i diametri dei singoli foci non vanno sommati tra loro⁵⁰. Il T1mi rappresenta l’1%-2% circa di tutti i tumori mammari e la sua incidenza è in aumento, dopo l’avvento della mammografia di screening⁵³. Va considerato un vero e proprio carcinoma invasivo con potenzialità metastatica accertata, anche se bassa, e con ottima prognosi. L’incidenza di metastasi linfonodali ascellari varia dal 2,2 al 12,5%⁵⁴; in una meta-analisi comprendente 24 studi (968 pazienti) sono state riscontrate macrometastasi nel linfonodo sentinella nel 3,2% delle pazienti; micrometastasi nel 4,0% e ITC nel 2,9%⁵⁵. In considerazione della bassa numerosità delle casistiche di carcinoma microinvasivo, non si dispone di studi clinici che indirizzino le decisioni terapeutiche. Come per il carcinoma invasivo in stadio iniziale, così anche per il carcinoma micro-invasivo l’approccio chirurgico prevede preferibilmente l’intervento conservativo oppure la mastectomia⁵⁴; è tuttora raccomandabile la biopsia del linfonodo sentinella.

La presenza di margini negativi riduce il rischio di recidiva locale⁵⁶. Dopo chirurgia conservativa si dovrebbe sempre prendere in considerazione il trattamento radiante adiuvante, soprattutto in presenza di fattori ad alto rischio di recidiva loco-regionale. In assenza di interessamento linfonodale queste pazienti sono candidabili ad irradiazione parziale mammaria (vedi capitolo PBI). La mastectomia è indicata in presenza di estesa componente intraduttale, caratteristiche istologiche sfavorevoli e nei casi in cui non sia possibile ottenere dei margini di resezione indenni da infiltrazione neoplastica con chirurgia conservativa. Non vi è indicazione alla RT complementare dopo mastectomia.

3.2.6 Carcinoma Papillare Intracistico

Il carcinoma papillare intracistico (IPC) è un’entità rara di tumore della mammella (0,5-1% di tutti i carcinomi mammari), che viene diagnosticato di solito nelle donne in post-menopausa; può presentarsi come IPC puro, come IPC associato ad un DCIS o, meno frequentemente, come IPC associato ad un carcinoma invasivo a basso rischio di recidiva loco-regionale⁵⁷. L’escissione chirurgica della lesione con margini negativi sufficientemente ampi (⩾ 2 mm) rappresenta l’approccio terapeutico di scelta.

Il ruolo della terapia adiuvante è stato indagato soltanto in pochi studi, che comprendevano un numero limitato di pazienti. Viene consigliata la biopsia del linfonodo sentinella, per la possibilità di riscontro di un carcinoma invasivo nel referto istologico definitivo e la radioterapia sull’intera mammella residua dopo chirurgia conservativa^58,59. La mastectomia skin e/o nipple sparing, con la possibilità di una ricostruzione immediata, viene riservata alle lesioni di dimensioni più ampie o qualora la chirurgia conservativa non consenta un buon risultato cosmetico. Nei casi con recettori ormonali positivi, che sono molto frequenti, si può proporre la terapia ormonale⁵⁸.

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3.3.1 Introduzione

In questo capitolo verranno esaminate le cosiddette “situazioni particolari” intendendo con questa dizione alcune situazioni cliniche, non necessariamente poco frequenti nelle pratica clinica, ma che richiedono un approccio terapeutico specifico. È importante sottolineare come per alcune situazioni cliniche discusse nel capitolo ci siano attualmente pochi dati disponibili in letteratura. Infatti, a causa della loro bassa frequenza non è possibile condurre studi randomizzati e dunque gli studi pubblicati riguardano casistiche limitate e spesso sono retrospettivi.

QUESITI CLINICI

3.3.2 Neoplasie Mesenchimali

Le neoplasie mesenchimali maligne rappresentano l’1% dei tumori maligni della mammella e sono descritte in tutte le fasce d’età con un picco di incidenza tra la quarta e la quinta decade¹. Dal punto di vista istologico le neoplasie connettivali maligne della mammella comprendono l’angiosarcoma (il sarcoma più frequente), il sarcoma stromale, il tumore filloide maligno (variante maligna del tumore filloide), il fibrosarcoma, il liposarcoma, il sarcoma osteogenico, il condrosarcoma, il leiomiosarcoma, l’istiocitoma fibroso maligno, il rabdomiosarcoma².

I fattori di rischio per le neoplasie mesenchimali sono ad oggi in buona parte sconosciuti, anche se alcuni Autori hanno suggerito un’associazione fra l’angiosarcoma e un precedente trattamento radiante in sede toracica, ma anche il linfedema cronico del braccio o della mammella sembrerebbe essere fattore di rischio³. Inoltre sembra esservi un’associazione fra l’insorgenza di sarcomi e la neurofibromatosi o la sindrome di Li-Fraumeni. L’angiosarcoma può essere indotto dall’esposizione cronica al cancerogeno chimico cloruro di vinile⁴

La mancanza di studi clinici prospettici controllati rende difficoltoso codificarne l’iter diagnostico terapeutico, che è supportato da dati desunti da osservazioni retrospettive. La diagnosi è molto spesso occasionale dopo escissione di una tumefazione con caratteristiche cliniche talora benigne.

Al riscontro di neoformazione clinicamente sospetta per sarcoma mammario è raccomandata l’effettuazione di una core-biopsy per la diagnosi istologica preoperatoria¹.

Mammografia, ecografia e RM spesso non evidenziano quadri patognomonici specifici⁵. I sarcomi primitivi della mammella possono metastatizzare a livello del polmone, del fegato e delle ossa, meno frequentemente al sistema nervoso centrale, alla cute e ai tessuti sottocutanei.

La stadiazione della malattia prevede quindi TC del torace e dell’addome con mezzo di contrasto, scintigrafia ossea e, in casi selezionati, PET-TC⁶.

La classificazione di queste neoplasie segue i criteri dell’American Joint Committee of Cancer⁷.

In alcuni studi le dimensioni del tumore e il grado risultano essere i principali fattori prognostici, che si affiancano ad altri quali il pleomorfismo cellulare, il numero di mitosi, l’atipia stromale e lo status dei margini⁸.

Per la rarità della patologia e la complessità del suo trattamento non si può prescindere da una discussione multidisciplinare dei singoli casi¹ e si suggerisce l’eventuale condivisione terapeutica

con centri di riferimento. Considerata l’eterogeneità dei comportamenti biologici di queste neoplasie, si rende necessario distinguere l’approccio terapeutico in base alle diverse istologie.

La terapia primaria è la chirurgia e l’intervento di scelta è rappresentato dalla mastectomia totale, tranne nei casi in cui la neoplasia presenti dimensioni limitate ed un intervento conservativo permetta di asportare una adeguata porzione di tessuto mammario sano circostante il tumore.

L’intervento chirurgico non prevede la dissezione linfonodale ascellare in quanto i sarcomi tendono a diffondere per via ematogena e non per via linfatica, per cui non si osservano frequentemente metastasi linfoghiandolari. La linfoadenectomia ascellare può trovare indicazione solo nel caso di rarissime forme tumorali miste (carcinosarcomi).

Il vantaggio terapeutico dell’aggiunta alla chirurgia di terapie adiuvanti (chemioterapia, radioterapia) nelle neoplasie mesenchimali della mammella è controverso Quando utilizzata (ad esempio in casi di neoplasia di alto grado o di dimensioni superiori a 5 cm), la chemioterapia comprende più frequentemente farmaci quali antracicline, ifosfamide e mesna, in analogia agli altri sarcomi delle parti molli.

Per quanto riguarda la radioterapia postoperatoria, alcuni Autori suggeriscono un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia a causa del suo impatto sulla recidiva locale, e ne suggeriscono l’uso, soprattutto in neoplasie di grosse dimensioni (superiori a 5 cm) o di alto grado^9,10.

Per quanto riguarda la radioterapia postoperatoria, alcuni Autori suggeriscono un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia dovuto all’impatto sulla recidiva locale, per cui ne suggeriscono l’uso, soprattutto in neoplasie di grosse dimensioni (superiori a 5 cm), di alto grado o con margini positivi o close.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
D	Nelle pazienti affette da neoplasie mesenchimali maligne della mammella, sottoposte a mastectomia, si può considerare un trattamento radiante adiuvante, soprattutto in neoplasie di grandi dimensioni (superiori a 5 cm, di alto grado o con margini positivi o close).	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Molto Bassa

Di seguito vengono trattate le neoplasie mesenchimali con un maggior impatto nella pratica clinica.

3.3.2.1 Tumore Filloide

QUESITO CLINICO n. 2

Nelle pazienti affette da tumori filloidi maligni della mammella, è indicata la radioterapia dopo chirurgia (conservativa o radicale), rispetto alla sola chirurgia per ridurre la recidiva locale?

Nel caso di tumori filloidi maligni, l’esecuzione di una radioterapia adiuvante consente di ridurre le recidive locali sia nel caso di chirurgia conservativa che di mastectomia. Tuttavia, ciò non si traduce, secondo la maggior parte degli studi, in un aumento di sopravvivenza globale né cancro-specifica.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
D	Nelle pazienti affette da tumore filloide maligno il trattamento radiante adiuvante può essere considerato in virtù della riduzione di incidenza di recidiva locale.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Molto Bassa

I tumori filloidi costituiscono una rara entità nell’ambito delle neoplasie mammarie primitive, con un’incidenza dello 0.3-1% secondo le varie casistiche. Precedentemente il tumore filloide veniva denominato anche cistosarcoma filloide, termine obsoleto e non aderente al comportamento della neoplasia solitamente benigna (35-64%) e con scarsa tendenza alla metastatizzazione a distanza^11,12.

Il tumore filloide è nettamente più frequente nel genere femminile e in particolare in donne di etnia latino-americana e soprattutto asiatiche: nel maschio compare raramente ed è solitamente associato a ginecomastia, tanto da suggerire un possibile ruolo ormonale nella patogenesi neoplastica¹³.

La neoplasia si presenta clinicamente sotto forma di massa palpabile, talvolta a rapida crescita, con un diametro medio intorno ai 4-7 cm (anche se si possono raggiungere diverse decine di centimetri); l’età alla diagnosi è prevalentemente fra i 40 e 50 anni. Seppur spesso palpabili alla presentazione, i linfonodi ascellari sono nella quasi totalità dei casi esenti da infiltrazione neoplastica¹⁴.

I tumori filloidi presentano istologicamente una doppia componente cellulare: stromale ed epiteliale, con un vivace pattern di accrescimento intracanalicolare e una proliferazione dello stroma protrudente in ampi spazi simil-cistici. In alcuni casi è evidente una densa crescita stromale periduttale associata a dotti non dilatati o compressi (tumore stromale periduttale). Lo stroma è solitamente di tipo fibroso, mixoide e frequentemente eterogeneo per cellularità, matrice e densità epiteliale¹².

In accordo alle raccomandazioni WHO, i tumori filloidi si distinguono in benigni, borderline e maligni. I primi, come già asserito, costituiscono la maggior parte, mentre le forme borderline e maligne si attestano, rispettivamente al 15-20% e 10-20% circa. La definizione del grado di malignità si basa su aspetti istologici prevalentemente inerenti le caratteristiche della componente stromale: crescita e cellularità, attività mitotica, atipia e crescita stromale; le caratteristiche di infiltrazione dei margini la necrosi e la presenza di cellule eterologhe costituiscono anch’esse un fattore prognostico sfavorevole^11,12,15,16 (Tabella I).

Il grading della lesione deve essere determinato su ampi campionamenti di tessuto: difficilmente infatti, con la sola citologia e/o biopsia, si ottengono risultati attendibili¹⁷. La presenza di grading elevato non costituisce obbligatoriamente un fattore prognostico sfavorevole anche se è vero che nei tumori filloidi maligni di alto grado, si osserva un potenziale metastatico nettamente superiore rispetto a quello dei filloidi benigni e borderline.

Le metastasi a distanza sono essenzialmente composte da cellule stromali (spindle cells) che si localizzano prevalentemente al polmone e meno frequentemente allo scheletro e altri organi¹⁸.

La terapia del tumore filloide è rappresentata dalla chirurgia. Nel passato essa consisteva prevalentemente nella mastectomia. L’intervento demolitivo, tuttavia, non mostra benefici in termini di aumento di sopravvivenza e proprio per tale motivo, oggi, l’approccio conservativo è quello di prima scelta anche nel caso dei tumori filloidi istologicamente più aggressivi¹⁹. La mastectomia viene utilizzata, pertanto, solo dove le dimensioni della massa non consentono di ottenere margini di escissione adeguati o un buon risultato cosmetico.

In passato, era opinione comune che i margini di escissione dovessero essere ampi, ovvero maggiori o uguali a un centimetro. Recentemente invece, soprattutto nelle forme benigne o borderline, si è visto come anche in presenza di margini anche fino a 1 mm, l’insorgenza di recidiva locale sia bassa²⁰. È comunque da sottolineare come in caso di margini francamente positivi la ricaduta sia relativamente più elevata: un attento follow-up o un ri-allargamento, soprattutto nelle forme istologicamente più aggressive costituisce l’approccio più adeguato.

Vista la rarità della neoplasia, i dati relativi alle terapie adiuvanti derivano da studi con casistiche limitate e di tipo prevalentemente retrospettivo: anche la radioterapia ha quindi un ruolo controverso e il suo utilizzo, malgrado l’assenza di dati certi, viene proposto soprattutto nel trattamento di neoplasie maligne in fase postoperatoria dove sembrerebbe contribuire ad una ridotta percentuale di recidive locali: ciò non si traduce però, nella maggior parte degli studi, in un aumento della sopravvivenza.

Nel caso delle neoplasie benigne, invece, il trattamento radiante non ha alcuna indicazione.

L’uso di terapia ormonale o di chemioterapia non e suggerito da alcuno studio: l’applicazione di terapie sistemiche quindi deve essere valutata caso per caso e non costituisce, attualmente, un’opzione terapeutica standard²¹.

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Tabella I.

Caratteristiche	Filloide benigno	Filloide borderline	Filloide maligno
Cellularità stromale	Bassa, non uniforme/diffusa	Moderata, non uniforme/diffusa	Marcata, diffusa
Attività mitotica	0-4/ 10 HPF	5-9/ 10 HPF	⩾10/ 10 HPF
Atipia stromale	Bassa o assente	Bassa-moderata, focale	Marcata, diffusa
Crescita stromale	Assente	Assente o solo focale	Diffusa
Margini tumorali	Ben definiti, non infiltranti	Ben definiti o solo focalmente infiltranti	Infiltranti
Presenza di differenziazione eterologa	Assente	Assente	Presente

3.3.2.2 Angiosarcoma e altri Sarcomi

QUESITO CLINICO n. 3

Nelle pazienti affette da angiosarcoma della mammella, è indicata la radioterapia dopo mastectomia rispetto alla sola mastectomia, per ridurre la recidiva locale?

Data la possibilità di recidiva locale e sistemica, la radioterapia postmastectomia e la chemioterapia adiuvante (con schemi contenenti derivati antraciclinici, ifosfamide, gemcitabina e taxani), sono suggerite da alcuni autori, particolarmente nelle situazioni ad alto rischio quali malattia multifocale, chirurgia marginale, coinvolgimento della cute e/o della parete toracica e/o presenza di linfonodi metastatici. I dati principali a favore della radioterapia adiuvante riguardano una diminuzione delle recidive di malattia, anche se non esistono dati conclusivi sulla sopravvivenza in relazione al numero limitato di casi valutabili.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
D	Nelle pazienti affette da angiosarcoma della mammella, sottoposte a mastectomia, si può considerare un trattamento radiante adiuvante, soprattutto in presenza di fattori di rischio (malattia multifocale, chirurgia marginale, coinvolgimento della cute e della parete toracica e/o presenza di linfonodi metastatici).	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Molto Bassa

L’angiosarcoma é il sarcoma più frequente tra i sarcomi della mammella: si possono distinguere angiosarcomi primitivi e secondari, questi ultimi insorgono in genere dopo un trattamento radiante e per tale motivo verranno trattati nel capitolo 3.4 (Paragrafo 3.4.2.7). In questo paragrafo verrà considerata, dunque, solo la forma primitiva. L’angiosarcoma primitivo della mammella è una neoplasia maligna estremamente rara (0.05 % dei tumori mammari) ad insorgenza sporadica nella fascia di età più frequentemente compresa tra i 30-40 anni^22,23.

La neoplasia si presenta generalmente come una voluminosa massa palpabile ipervascolarizzata in rapido accrescimento; sono talvolta apprezzabili noduli superficiali^23,24.

L’aspetto mammografico è aspecifico e in circa un terzo dei casi la mammografia non è risolutiva, mentre l’ecografia documenta diffuse aree ipo-iperecogene ed ipervascolarizzate. La risonanza magnetica sembra essere la modalità di imaging migliore per la caratterizzazione di queste lesioni²⁵.

L’angiosarcoma e il sarcoma mammario a prognosi più sfavorevole²⁶; spesso la malattia si presenta in forma localmente avanzata con disseminazione sistemica già alla diagnosi, rendendo difficoltosa la chirurgia e l’intera strategia terapeutica.

Le sedi di metastatizzazione a distanza sono rappresentate da polmone, scheletro, fegato e sistema nervoso centrale.

I fattori prognostici ritenuti più importanti sono le dimensioni (> 4 cm) e il grado di differenziazione elevato²³, anche se quest’ultimo non è stato confermato in tutte le casistiche²⁷.

Per quanto riguarda la strategia terapeutica, la chirurgia riveste un ruolo fondamentale nel trattamento di queste neoplasie²⁸ l’intervento generalmente indicato é la mastectomia semplice, mentre la mastectomia radicale viene riservata ai casi con coinvolgimento della fascia e dei muscoli pettorali²⁸. La chirurgia conservativa non dovrebbe essere il trattamento di scelta e potrebbe essere presa in considerazione solo in casi selezionati, per lesioni piccole e sempre seguita da un trattamento radiante adiuvante^23,28. La dissezione linfonodale o la biopsia del linfonodo sentinella non devono essere effettuate di routine ma possono essere considerate nelle situazioni con malattia più avanzata, per la maggiore tendenza alla diffusione linfonodale rispetto alle altre neoplasie mesenchimali²⁸.

I dati principali a favore della radioterapia adiuvante riguardano una diminuzione delle recidive di malattia, anche in assenza di dati conclusivi sulla sopravvivenza, per il numero limitato di casi^23,27,29.

Trattamenti individualizzati chemio-radioterapici preoperatori possono essere proposti, dopo valutazione multidisciplinare, in neoplasie ulcerate o estesamente infiltranti che non consentano un immediato approccio chirurgico.

Una recente meta analisi che ha valutato i dati riguardanti 380 angiosarcomi primitivi, ha mostrato che, l’età superiore a 60 anni, il grading elevato e la recidiva a distanza sono i fattori associati ad una minore sopravvivenza globale³⁰.

QUESITO CLINICO n. 4

Nelle pazienti affette da sarcomi rari della mammella, è indicata la radioterapia dopo chirurgia, rispetto alla sola chirurgia, per ridurre la recidiva locale?

Non c’è unanime consenso nel definire il trattamento ottimale, anche se la chirurgia radicale senza dissezione ascellare è considerata il trattamento standard. Interventi conservativi potrebbero essere riservati a neoplasie di piccole dimensioni, a basso grado, resecabili con margini di resezione negativi^28,31. La radioterapia può migliorare il controllo locale per neoplasie voluminose, ad alto grado e per i pochi casi selezionati operati conservativamente²⁸.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
C	Nelle pazienti affette da sarcomi rari della mammella, sottoposte a chirurgia, si può considerare un trattamento radiante, soprattutto nelle situazioni ad alto rischio (malattia multifocale, chirurgia marginale, coinvolgimento della cute e della parete toracica e/o presenza di linfonodi metastatici).	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Bassa

La prognosi dei sarcomi mammari (liposarcomi, leiomiosarcomi, fibrosarcomi, rabdomiosarcomi, e altri rari istotipi) non differisce da quella di analoghe neoplasie insorte in altri distretti corporei, con sopravvivenza globale a 5 anni del 50-66%. La sopravvivenza libera da malattia a 5 anni varia dal 33% al 52% con riscontro della maggior parte delle ricadute entro i primi 15 mesi²².

La dimensione della neoplasia e il grading istologico sono fattori prognostici importanti, utili anche ai fini del programma terapeutico^28,31.

Non vi è unanime consenso neppure sul ruolo della chemioterapia e sul suo impatto sulla sopravvivenza²⁸; il trattamento sistemico potrebbe essere pertanto proposto, analogamente ai casi di sarcomi riscontrati in altri distretti corporei, alle pazienti con neoplasie di dimensioni maggiori a 5 cm e/o ad alto grado³². I farmaci ritenuti più attivi sono la doxorubicina e l’ifosfamide²¹.

3.3.3 Carcinoma della Mammella Maschile

La RT post-operatoria va effettuata nei pochi casi sottoposti a chirurgia conservativa e, dopo mastectomia, nelle situazioni ad alto rischio di ricaduta locale.

Le indicazioni alla RT, le tecniche di trattamento e le dosi consigliate sono analoghe a quelle per la patologia femminile (vedi Capitoli 3.1, 4.1 e 4.2).

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	La radioterapia dopo chirurgia nel carcinoma mammario maschile dovrebbe essere indicata nei casi ad alto rischio di ricaduta loco-regionale.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Il carcinoma mammario maschile rappresenta meno dell’1% di tutti i carcinomi della mammella^33,34 e si osserva prevalentemente in pazienti di età media compresa tra i 60-65 anni³⁵.

L’eziologia è controversa e multifattoriale: tra le cause principali ci sono alterato metabolismo ormonale con aumento del tasso estrogenico, patologie dei testicoli, sindrome di Klinefelter, cirrosi epatica, obesità, assunzione di estrogeni, ginecomastia, pregresso trattamento radiante su volumi toracici, esposizioni occupazionali, familiarità³³. Le mutazioni BRCA2 sono più frequentemente associate con il carcinoma della mammella maschile, ma sono state descritte anche mutazioni di altri geni quali BRCA1, ATM CHEK2, PMS2 e FANCL.

Pertanto i pazienti maschi affetti da carcinoma della mammella dovrebbero essere indirizzati ad un servizio di counselling genetico, particolarmente se in famiglia sono presenti altri soggetti affetti da neoplasie della mammella e dell’ovaio^34,36.

L’istologia più frequente è quella duttale infiltrante, l’incidenza del carcinoma papillare è più elevata che nella donna, mentre il carcinoma lobulare è raro^33,37. La neoplasia è frequentemente ormono-responsiva^33-35.

La maggior parte dei pazienti presenta alla diagnosi una massa centrale, non dolente, fissa con possibile interessamento ed ulcerazione del capezzolo³⁴. Le procedure diagnostiche sono le stesse utilizzate per le neoplasie femminili³³.

I dati relativi al trattamento non sono desumibili da studi randomizzati, bensì da valutazioni retrospettive, vista la relativa rarità della patologia e dal momento che non esistono studi prospettici in cui siano stati arruolati solo pazienti di sesso maschile affetti da carcinoma mammario³⁸.

Se la neoplasia e operabile, l’intervento di elezione é la mastectomia, poiché la ridotta dimensione della mammella e la frequente localizzazione retroareolare, con eventuale interessamento del capezzolo, rendono difficile, se non impossibile, la chirurgia conservativa^33,34.

La biopsia del linfonodo sentinella viene considerata una procedura fattibile ed accurata, pertanto la valutazione di interessamento linfonodale ascellare può essere limitata alla sola biopsia del linfonodo sentinella³³.

La radioterapia post-operatoria va effettuata (nei rari casi sottoposti a chirurgia conservativa mentre, dopo mastectomia, modificata o semplice, solo nelle situazioni ad alto rischio di ricaduta locale³⁹. Le indicazioni alla radioterapia, le tecniche di trattamento e le dosi consigliate sono analoghe a quelle per la patologia femminile (vedi Capitoli 3.1, 4.1 e 4.2).

Il trattamento sistemico viene consigliato in base alla presenza di fattori di rischio e le indicazioni sono le stesse del tumore femminile. Poiché il 90% dei tumori esprime recettori ormonali, il tamoxifene rappresenta la terapia adiuvante standard. In studi retrospettivi^39,41 l’utilizzo degli inibitori dell’aromatasi è stato associato una riduzione della sopravvivenza globale rispetto all’utilizzo del tamoxifene in pazienti di sesso maschile affetti da carcinoma della mammella.

Secondo gli autori di questi studi, l’inefficace soppressione del livello di estrogeni da parte degli inibitori dell’aromatasi può essere spiegata perché negli uomini, l’80% dell’estrogeno è prodotto a livello periferico dall’aromatasi, ma il 20% direttamente a livello del testicolo. Inoltre, il trattamento con questi farmaci determina un aumento di FSH e testosterone, che comporta un incremento dell’attività dell’aromatasi.

Sebbene la risposta alle terapie sia sovrapponibile a quanto rilevato nella popolazione femminile, sono riscontrabili in letteratura dati contrastanti per ciò che concerne la sopravvivenza. Secondo alcuni autori si osserva un’evoluzione meno favorevole dei tumori maschili, correlabile principalmente alla diagnosi più tardiva ed in età più avanzata⁴¹; viceversa, secondo altri autori, malgrado una diagnosi più tardiva con forme avanzate, nella popolazione maschile si registra un minor rischio di morte⁴².

3.3.4 Carcinoma Mammario nella Donna Giovane

Il trattamento del carcinoma mammario in queste pazienti non differisce significativamente da quello proposto come standard. È necessario tuttavia tenere conto di alcune caratteristiche istologiche e cliniche che possono aggravare la prognosi di questa condizione.

Nelle pazienti affette da carcinoma infiltrante della mammella di età inferiore ai 40 anni, sottoposte a chirurgia (conservativa), il trattamento radiante adiuvante dovrebbe essere sempre considerato poiché la radioterapia postoperatoria riduce la recidiva locale e aumenta la sopravvivenza globale.

Nelle pazienti affette da carcinoma infiltrante della mammella di età inferiore ai 40 anni, sottoposte a mastectomia radicale, il trattamento radiante adiuvante può essere considerato poiché la radioterapia postoperatoria riduce la recidiva locale e aumenta la sopravvivenza globale.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti affette da carcinoma infiltrante della mammella di età inferiore ai 40 anni, sottoposte a chirurgia conservativa, il trattamento radiante adiuvante dovrebbe essere sempre considerato poiché la radioterapia postoperatoria riduce la recidiva locale e aumenta la sopravvivenza globale.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti affette da carcinoma infiltrante della mammella di età inferiore ai 40 anni, sottoposte a mastectomia, il trattamento radiante adiuvante può essere considerato poiché la radioterapia postoperatoria riduce la recidiva locale e aumenta la sopravvivenza globale.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Il 6%-7% dei nuovi casi diagnosticati di tumore alla mammella si presenta in donne di età inferiore ai 40 anni e ne costituisce una delle principali cause di morte⁴⁴. Le donne con età inferiore a 40 anni non sono inserite in programmi di screening organizzato: solo nei casi in cui sia nota l’elevata familiarità, viene loro proposta, in modo differenziato sul territorio nazionale, l’adesione a percorsi dedicati. Pertanto la diagnosi di neoplasia, sia in situ che infiltrante, viene generalmente posta per il riscontro di un reperto clinico più o meno occasionale⁴⁵.

A causa della maggiore densità del parenchima ghiandolare, lo studio con mammografia è gravato da minore sensibilità e può essere integrato con ecografia mammaria^46,47. La tomosintesi può migliorare la specificità e sensibilità dello studio mammografico anche in caso di aumentata densità mammaria, che generalmente si trova nelle giovani donne^48,49. Alcuni autori statunitensi consigliano l’utilizzo della risonanza magnetica di screening in condizioni di rischio comunque superiore a quello medio^50,51 ma, in assenza di rischio realmente elevato, tale indicazione è da considerarsi perlomeno controversa⁵².

È noto che tra i fattori di rischio di recidiva per neoplasia mammaria, quello con maggior impatto prognostico negativo e l’età inferiore a 40 anni. Le giovani donne con tumore della mammella hanno maggior rischio di avere una mutazione BRCA1 o BRCA2, pertanto nella fase iniziale della diagnosi dovrebbe essere preso in considerazione il counselling genetico⁵³.

Nelle pazienti giovani, oltre al frequente riscontro di fattori di rischio quali grading elevato, presenza di invasione vascolare, elevati valori di Ki67, positività di HER2, recettori ormonali non espressi e familiarità, anche la giovane età alla diagnosi impatta negativamente sulla prognosi^54,55.

Inoltre nelle donne giovani, nonostante siano stati documentati un maggior rischio di recidiva locale e una maggiore incidenza di fenotipi aggressivi, non è dimostrato che l’intervento di mastectomia rispetto alla chirurgia conservativa conferisca un vantaggio in termini di sopravvivenza, né la mastectomia profilattica controlaterale sembrerebbe incidere favorevolmente sulla sopravvivenza^56,57.

Per consentire la preservazione dell’integrità corporea, le neoplasie invasive in fase iniziale vengono trattate preferibilmente con chirurgia conservativa, seguita da radioterapia postoperatoria⁵⁸. Per l’elevato rischio di recidiva locale^11-15%, che sembrerebbe correlata anche ad un minor intervallo libero da metastasi, è necessaria la radicalità chirurgica e la presenza di margini negativi⁵⁹.

Il trattamento radiante delle neoplasie mammarie nelle pazienti giovani necessità di una particolare ottimizzazione dei volumi e delle dosi, a causa della maggiore aggressività delle neoplasie in questa fascia di età e per la lunga aspettativa di vita di queste donne. Il trattamento radioterapico postoperatorio ipofrazionato dopo chirurgia conservativa sembra essere efficace quanto il frazionamento convenzionale, in termini di riduzione della recidiva loco-regionale, anche nelle pazienti di età inferiore 50 anni^60,61 (vedi Capitolo 4.1). Le donne giovani beneficiano del boost su letto operatorio, in maniera particolare quando la neoplasia infiltrante è associato al carcinoma in situ⁶² (vedi Capitoli 3.1), mentre non vi sono dati a sufficienza a supporto dell’irradiazione parziale⁶³ (vedi Capitolo 4.4).

In caso di mastectomia, le indicazioni alla radioterapia postoperatoria e i volumi di trattamento non differiscono da quelli definiti per le pazienti di altre fasce d’età (vedi Capitoli 3.1 e 4.2), sebbene sia da considerare che i fattori biologici sfavorevoli e la giovane età possano suggerire l’opportunità di un trattamento radiante, anche in presenza di un numero di linfonodi ascellari positivi inferiore a 4^64,65 o, secondo alcuni autori, addirittura in caso di linfonodi negativi⁶⁶ (vedi Capitoli 3.1 e 4.3). Nei casi trattati con chemioterapia neoadiuvante, le indicazioni e i volumi d’irradiazione dovrebbero tenere conto sia dello stadio pre-trattamento che dello stadio patologico. La chemioterapia neoadiuvante migliora in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale in donne giovani, soprattutto in caso di risposta patologica completa⁶⁷ (vedi Capitolo 3.1).

Anche il carcinoma duttale in situ spesso presenta, in questa fascia di età, fattori prognostici sfavorevoli; si rende, pertanto, necessaria una maggiore accuratezza nel candidare le pazienti al trattamento conservativo (certezza di margini negativi, piccole dimensioni, assenza di comedonecrosi).

Le pazienti giovani con carcinoma duttale in situ operabili conservativamente devono ricevere la radioterapia adiuvante. Pur in assenza di studi randomizzati relativi al carcinoma in situ in giovane età, alcuni Autori ritengono consigliabile il boost del letto tumorale per un miglior controllo locale⁶⁸ (vedi Capitolo 3.2). Le decisioni terapeutiche e la scelta della terapia sistemica e loco-regionale dovrebbero essere guidate dalla biologia, dallo stadio e dal sottotipo, indipendentemente dalla giovane età, in tutte le fasi della malattia^69,70.

3.3.5 Carcinoma Mammario nella Donna Anziana

In base ai dati disponibili in letteratura, in pazienti selezionate ed adeguatamente informate, con età ⩾70 anni, sottoposte a chirurgia conservativa per un carcinoma mammario invasivo ⩽2cm cN0, ER positivo, che ricevono ormonoterapia adiuvante, l’omissione della radioterapia puo essere considerata un’opzione proponibile.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con età ⩾70 anni, sottoposte a chirurgia conservativa per un carcinoma mammario invasivo⩽ 2cm cN0, Luminal A, che ricevono ormonoterapia adiuvante, l’omissione della radioterapia può essere considerata comunque un’opzione proponibile.Le pazienti devono essere, tuttavia, attentamente selezionate dal team multidisciplinare ed adeguatamente informate.	Positività debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
D	Nelle pazienti con età ⩾70 anni, sottoposte a chirurgia conservativa per un carcinoma mammario invasivo⩽ 2cm cN0, Luminal A, che non ricevono ormonoterapia adiuvante, la radioterapia può essere considerata comunque un’opzione proponibile.Le pazienti devono essere, tuttavia, attentamente selezionate dal team multidisciplinare ed adeguatamente informate.	Positività debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Molto Bassa

Nei paesi industrializzati l’incidenza di tumori mammari e l’aspettativa di vita delle donne sono in continuo aumento⁷¹. Circa la metà dei tumori mammari si manifesta in donne di età superiore a 65 anni, tuttavia ancora oggi non esistono raccomandazioni specifiche per il trattamento delle neoplasie della mammella nelle pazienti anziane (definite, pur in assenza di un consenso unanime, come pazienti di età superiore a 65 anni)^71,72. È da segnalare una certa eterogeneità nella definizione: infatti recentemente la Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (SIGG) ha proposto di definire come “anziani“ solamente i soggetti di età superiore a 75⁷³, mentre la Società Internazionale di Oncologia Geriatrica (SIOG) i pazienti di età maggiore di 70 anni⁷⁴.

Questa mancanza di evidenze deriva principalmente dal fatto che mancano dati riguardanti in modo specifico pazienti anziane e dal fatto che negli studi randomizzati per lo più non sono arruolate pazienti di età avanzata. I dati epidemiologici suggeriscono che nelle pazienti anziane siano più frequenti neoplasie che presentano fattori biologici favorevoli⁷⁵, ma che allo stesso tempo la diagnosi sia più tardiva a causa della loro esclusione dai programmi di screening (solamente in alcune regioni italiane sono in corso screening estesi fino al range di 69-75 anni). La diagnosi in stadio più avanzato rispetto alle pazienti giovani ed il fatto che tali pazienti ricevano frequentemente trattamenti meno aggressivi può giustificare una minore riduzione della mortalità cancro-specifica^76-78.

Come nelle altre fasce di età l’approccio terapeutico è, per le forme tecnicamente operabili, in prima istanza di tipo chirurgico, se non esistono controindicazioni assolute all’anestesia generale, alla sedazione profonda o all’anestesia locale. Le indicazioni al trattamento conservativo e demolitivo sono sovrapponibili a quelle delle pazienti più giovani, ma devono tener conto della successiva fattibilità di un trattamento radioterapico adiuvante (in particolare in caso di disabilità o importanti co-morbidità)^79,80.

In questa categoria di pazienti in particolare, in base ai risultati dello studio randomizzato di fase II IBCSG 23-01⁸¹, che ha dimostrato che l’omissione della linfoadenectomia ascellare determina una migliore qualità di vita (molto importante per le pazienti anziane) senza effetti negativi sulla sopravvivenza libera da malattia, non ci sono indicazioni alla dissezione ascellare in caso di linfonodo sentinella con micrometastasi.

Anche i risultati di una metanalisi che ha incluso donne con età maggiore di 70 anni, affette da carcinoma mammario in stadio iniziale (T1-2 N0), randomizzate ad effettuare o meno chirurgia ascellare con biopsia del linfonodo sentinella, “sampling linfonodale” o dissezione ascellare, hanno dimostrato che la sopravvivenza globale e cancro-relata nelle pazienti che non ricevevano chirurgia ascellare era sovrapponibile a quelle sottoposte a chirurgia; tuttavia la dissezione riduceva il tasso di recidiva ascellare⁸².

La scelta della terapia sistemica deve essere basata sulle caratteristiche biologiche della malattia e sulle condizioni generali e co-morbidità della paziente^83-85.

Per le modalità e somministrazione della terapia sistemica si rimanda al Capitolo 2.

In base ai risultati dello studio dell’EORTC⁸⁶, nelle pazienti di età superiore ai 60 anni si può omettere il boost su letto operatorio, che deve essere riservato solo alle condizioni di alto rischio⁸⁷. Nelle pazienti anziane è preferibile adottare schemi ipofrazionati o, qualora le caratteristiche della neoplasia lo consentano (neoplasia a basso rischio), effettuare una irradiazione parziale della mammella (vedi Capitoli 4.1 e 4.4).

Infine, un argomento molto dibattuto è la possibilità di omettere, in gruppi selezionati di pazienti anziane, la radioterapia adiuvante dopo chirurgia conservativa⁸⁸.

Lo studio multicentrico PRIME II⁸⁹ ha arruolato 1326 donne con età superiore a 65 anni, sottoposte a chirurgia conservativa, pT1-T2 pN0 pM0, grading G1-2, Luminal A, margini >1mm e le ha randomizzate a ricevere radio-ormonoterapia (RT-OT) o solo ormonoterapia (OT) adiuvante. In queste selezionate pazienti il tasso di recidiva ipsilaterale (endpoint primario) a 5 anni è stato del 1.3% (95% CI 0,2–2,3; n=5) dopo RT e 4,1% senza RT (p=0,0002) con HR di 5,19 (95% CI 1,99–13,52) (livello di evidenza SIGN1+). La sopravvivenza libera da malattia per recidiva loco-regionale (LRFS) a 5 anni è stata del 97.6% nel braccio RT-OT e del 94.5% nelle donne trattate con sola OT. Il rischio di recidiva locoregionale a 10 anni ha mostrato un aumento del 7% nelle pazienti che non hanno ricevuto RT (2% RT-OT vs 9% OT). La sopravvivenza globale a 5 anni (OS) è risultata sovrapponibile tra i due gruppi (95% RT-OT vs 93.9% OT), e non è stata rilevata alcuna differenza nel tasso di recidiva nella mammella controlaterale, di metastasi a distanza o di insorgenza di nuovi tumori.

Nello studio CALGB 9343⁹⁰ sono state randomizzate donne, con età superiore a 70 anni, affette da neoplasia in stadio I° e recettori estrogenici positivi, a ricevere OT o RT-OT. A 10 anni di follow-up non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza libera da recidiva loco-regionale (90% OT vs 98% RT-OT). Infine una recente metanalisi⁹¹ ha confermato come l’omissione della radioterapia in pazienti di età ⩾70 anni con neoplasie in stadio iniziale, sottoposte a terapia con tamoxifene, comporti uno svantaggio in termini di recidiva locale e locoregionale, ma non in termini di sopravvivenza globale.

In conclusione, in base ai dati attualmente disponibili in letteratura^89-100, è possibile che l’integrazione di specifici fattori prognostici associati alle pazienti e alla neoplasia possano consentire di individuare una classe di pazienti a basso rischio nelle quali omettere la radioterapia adiuvante^101,102.

In ogni caso le scelte terapeutiche riguardanti le pazienti anziane non solo andrebbero discusse in ambito multidisciplinare, ma dovrebbero prevedere anche un’attenta valutazione delle condizioni cliniche della paziente comprensiva di una valutazione geriatrica multidimensionale¹⁰³. Infine la paziente ed eventualmente la sua famiglia deve essere adeguatamente informata riguardo ai rischi e benefici dell’eventuale omissione del trattamento radiante¹⁰⁴.

3.3.6 Carcinoma Mammario e Gravidanza

Il trattamento radiante adiuvante non deve essere somministrato durante la gravidanza: si stima infatti che alla dose terapeutica di 50 Gy il feto riceva dai 0,039 ai 0,15 Gy nel primo trimestre fino a 2 Gy verso la fine della gravidanza, periodo in cui l’utero risale anatomicamente al di sotto del diaframma. Queste dosi sono pericolose per il feto, anche nel terzo trimestre; l’uso di adeguate schermature può ridurre la dose di circa il 50%, ma i valori raggiunti vengono considerati a rischio di esposizione.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
D	Nelle pazienti affette da carcinoma infiltrante della mammella in corso di gravidanza, sottoposte a chirurgia conservativa, il trattamento radiante adiuvante non deve essere somministrato durante la gravidanza.	Negativa forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Molto Bassa

La diagnosi di carcinoma della mammella durante la gravidanza rappresenta un evento raro, di profondo impatto psicologico sulla vita della paziente, della sua famiglia, del medico e comporta anche risvolti di tipo etico e professionale.

Il tumore della mammella è la più comune neoplasia nelle donne in gravidanza, con 1 caso su 3.000 donne circa. La maggior parte dei casi è diagnosticata dopo il parto. Le pazienti hanno un’età media compresa tra 32 anni e 38 anni^105-107.

L’insorgenza del carcinoma mammario durante la gravidanza non è associata a specifici fattori di rischio: il fattore ambientale sembra simile a quello della popolazione generale^105,106,108; fra i fattori genetici va menzionato che circa il 33% delle pazienti ventenni e il 22% delle trentenni presentano mutazioni a carico dei geni BRCA1 e BRCA2^109,110.

La neoplasia può presentarsi come un nodulo non dolente che spesso viene sottostimato per i fisiologici cambiamenti ai quali va incontro il parenchima mammario (ipertrofia e congestione): ciò può determinare un ritardo nella diagnosi^105-107,111. Per tale motivo spesso la malattia si presenta in fase avanzata e presenta altresì caratteristiche biologiche di elevata aggressività^112,113.

Per quanto concerne la diagnosi strumentale, l’ecografia, per la sua alta sensibilità e specificità (che si attestano intorno al 100%), specie nelle pazienti più giovani, è l’esame standard da utilizzare nelle donne in gravidanza con sospetta neoplasia mammaria. Alla luce del fatto che con la mammografia sono stati documentati fino al 25% di falsi negativi, in questo setting tale esame può essere eseguito ad integrazione, in caso di sospetta multifocalità, utilizzando un’adeguata schermatura addominale e con riduzione della dose assorbita da parte del feto a circa 0.004 Gy, considerata ancora una dose di relativa sicurezza^114,115.

La risonanza magnetica della mammella può essere presa in considerazione nel primo trimestre solo in casi selezionati, in quanto i mezzi di contrasto a base di gadolinio sono in grado di oltrepassare la barriera placentare con conseguente potenziale tossicità fetale¹¹⁶. L’accertamento bioptico riveste un ruolo fondamentale nell’iter diagnostico. Il prelievo deve giungere all’anatomo-patologo opportunamente integrato con l’informazione dello stato della paziente, per una corretta interpretazione del quadro istologico e delle modifiche fisiologiche correlate con la gravidanza¹¹⁷.

Dal punto di vista istologico e immunoistochimico, la forma di riscontro più frequente è il carcinoma duttale infiltrante di alto grado, con linfonodi positivi, recettori negativi, positività di HER-2 (nel 30% dei casi), alto indice di proliferazione e mutazioni a carico di p53, dati che tuttavia, secondo un’analisi caso-controllo aggiustata per età, sembrano essere correlati con l’età alla diagnosi più che con lo stato gestazionale. Solo le maggiori dimensioni e l’invasione linfovascolare alla diagnosi sembrano essere più frequentemente riscontrate nelle donne in gravidanza¹¹⁷.

Gli esami di stadiazione vengono richiesti in base all’estensione di malattia e all’eventuale sospetto di malattia metastatica, ma va ricordato che ‘esposizione del feto alle radiazioni ionizzanti con dosi superiori a 0.1 Gy può causare nel primo trimestre malformazioni congenite, ritardo mentale e incrementare il rischio di cancerogenesi. In base a questi dati si ritiene di poter effettuare in sicurezza, oltre all’ecografia addominale anche la radiografia del torace, che, se correttamente eseguita, espone il feto ad una dose di 0.0001 Gy^117,118. Per la diagnosi di metastasi ossee è controindicata la scintigrafia ossea, ma può essere presa in considerazione eventualmente la RM senza mezzo di contrasto¹¹⁹.

Il trattamento proposto può variare in base all’aggressività del tumore e al rischio accettabile per la madre e per il nascituro¹²⁰.

Non ci sono studi randomizzati né metanalisi, data anche la rarità della condizione, cosa che influenza anche la qualità delle evidenze.

La chirurgia presenta anche in gravidanza un ruolo primario nell’iter terapeutico e, a seconda che la neoplasia sia diagnosticata all’inizio o alla fine del periodo gestazionale, la scelta può ricadere su un intervento di mastectomia radicale o di chirurgia conservativa, seguita da radioterapia dopo il parto^114,120.

Nonostante la biopsia del linfonodo sentinella sembri, dai pochi dati di letteratura disponibili, essere attuabile e sicura in considerazione della bassa dose di radiazioni al feto,^119,121, è tuttavia sconsigliata prima della trentesima settimane di gestazione.

Sebbene con un tasso di affidabilità tra il 65 e il 90%, l’uso del colorante vitale (Patent Blue V) può sostituire in tutta sicurezza quello del radioisotopo¹²².

Dalle esperienze della letteratura si evince che, a parte qualche limitazione, la chemioterapia può essere effettuata durante la gravidanza e i dati a disposizione mostrano che durante il secondo e il terzo trimestre possono essere utilizzati schemi a base di antracicline; più limitati invece sono i dati di sicurezza nel primo trimestre. La terapia ormonale, gli anticorpi monoclonali e la radioterapia devono essere invece utilizzati dopo il parto^{105,109,118,119,123}.

In particolare per quanto riguarda la radioterapia, si stima che, alla dose terapeutica di 50 Gy sulla mammella, il feto riceva da 0,039 a 0,15 Gy nel primo trimestre e fino a 2 Gy verso la fine della gravidanza, periodo in cui l’utero risale anatomicamente al di sotto del diaframma. Queste dosi sono comunque pericolose per il feto, anche nel terzo trimestre. L’uso di adeguate schermature può ridurre la dose di circa il 50%, ma i valori raggiunti sono ancora considerati a rischio^121,124,125.

3.3.7 Linfoma Mammario

Nelle pazienti affette da linfoma mammario, la radioterapia dopo chemioterapia va effettuata per aumentare il controllo di malattia. Nelle forme indolenti può essere utilizzata come trattamento esclusivo.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti affette da linfoma mammario, la radioterapia dovrebbe essere sempre considerata come terapia di consolidamento adiuvante alla chemioterapia	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Nelle forme indolenti la radioterapia può essere utilizzata come trattamento esclusivo.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle forme indolenti la radioterapia può essere utilizzata come trattamento esclusivo.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Il linfoma mammario è una patologia estremamente rara: esso rappresenta il 2.2% di tutti i linfomi extra-nodali, con un’incidenza variabile da 0,04% a 0,53% di tutte le neoplasie mammarie¹³⁰.

Il linfoma mammario in base ai criteri diagnostici definiti nel 1972 da Wiesman e Lao¹³¹ e modificati da Hugh e collaboratori nel 1990¹³², viene classificato come: primitivo (primary breast lymphoma, PBL) se la mammella è la sede principale o unica di linfoma, come si verifica nella maggior parte dei casi, e linfoma mammario secondario (secondary breast lymphoma, SBL) se la malattia si localizza in altri siti, pur interessando anche la mammella.

Il linfoma a localizzazione mammaria può essere definito “primitivo” se vengono rispettati i seguenti parametri^131,132: anamnesi negativa per precedente linfoma, stretto rapporto tra tessuto mammario e linfoma infiltrante, mammella sede di primitiva o principale manifestazione clinica della malattia, (anche se possono essere coinvolti contemporaneamente i linfonodi omolaterali).

Il PBL interessa quasi esclusivamente il sesso femminile¹³³ e la sua incidenza è aumentata negli ultimi anni specialmente nelle donne giovani¹³⁴. In una percentuale variabile tra il 4 e il 13% esiste un coinvolgimento della mammella controlaterale fin dalla diagnosi¹³³.

La maggior parte dei PBLs sono linfomi diffusi a grandi cellule B (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL), ma sono riportati anche altri sottotipi, sebbene rari, che includono i linfomi MALT (mucosal-associated lymphoid tissue lymphoma, MALT), i linfomi follicolari, i linfomi di Burkitt, i linfomi a cellule T ed il lifoma di Hodgkin¹³³. Sono stati, inoltre, descritti casi di linfoma anaplastico a grandi cellule in portatrici di protesi mammarie^135,136,137; per tale motivo è stato recentemente consigliato dal Ministero Italiano della Salute un accurato monitoraggio dei nuovi casi¹³⁸.

La diagnosi differenziale tra PBL e carcinoma mammario non è facile dal momento che entrambi si presentano clinicamente come una massa palpabile non dolente: è dunque fondamentale la diagnosi istologica per la quale si può effettuare la biopsia escissionale, la core needle biopsy (CNB) oppure la fine-needle aspiration cytology (FNAC)^133,139.

La stadiazione, fondamentale per escludere la presenza di localizzazioni in altre sedi e che la lesione mammaria possa essere espressione locale di una malattia sistemica iniziata altrove¹³³, si basa sui criteri di Ann Arbor e prevede: mammografia, ecografia, PET, risonanza magnetica, biopsia osteo-midollare.

I fattori individuati quali indice di prognosi negativa sono la stadiazione Ann Arbor >IE, un IPI (Indice Prognostico Internazionale) > 2, elevati livelli sierici di LDH, coinvolgimento bilaterale e dimensioni tumorali >4-5 cm (massa bulky)¹³³.

Per quanto riguarda l’approccio terapeutico, il ruolo della chirurgia è limitato a fornire un’adeguata quantità di tessuto neoplastico per una corretta tipizzazione istologica e, pertanto vengono indicati, a seconda dei casi, gli interventi di tumorectomia e quadrantectomia, mentre la linfadenectomia ascellare non risulta di particolare utilità, né ai fini di una corretta stadiazione, né ai fini terapeutici¹³³. Il trattamento principale è costituito dalla radioterapia e dalla terapia sistemica, che prevede schemi terapeutici a base di antracicline e rituximab¹³³.

In considerazione della possibilità di recidiva a livello del sistema nervoso centrale, variabile dal 5 al 16% in base ai dati di letteratura, alcuni autori consigliano la profilassi con chemioterapia intratecale o radioterapia in pazienti affetti da DLBCL, in particolare se sono presenti fattori prognostici sfavorevoli; tuttavia i dati a riguardo sono controversi¹³³.

In conclusione la radioterapia riveste in genere un ruolo importante come terapia di consolidamento adiuvante alla chemioterapia permettendo di ottenere ottimi risultati in termini di controllo di malattia, mentre in alcuni casi può essere utilizzata come trattamento esclusivo nelle forme indolenti¹⁴⁰. Il volume da irradiare è costituito da tutta la ghiandola mammaria, ma alcuni esperti propongono l’irradiazione parziale in casi selezionati, quando l’obbiettivo di ridurre la morbilità non espone a maggior rischio di recidive marginali¹⁴¹. I linfonodi che non sono coinvolti dalla malattia non devono essere irradiati. In genere, quindi, viene effettuata una “involved site radiation therapy” (ISRT).

La dose viene somministrata con frazionamento convenzionale di 1,8 -2 Gy per frazione, per una dose totale variabile da un minimo di 24-30 Gy ad un massimo di 55 Gy, in base all’aggressività della malattia, definita dall’istologia ed alla presenza di fattori prognostici negativi^140,142.

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3.4.1 Follow-up

Questo capitolo non contiene quesiti clinici con relative raccomandazioni, in quanto si riferisce ad indicazioni cliniche generali per le pazienti sottoposte a trattamento oncologico in qualsiasi fase dell’iter terapeutico e dei successivi controlli.

3.4.2 Effetti Collaterali da Radioterapia

Gli effetti collaterali associati al trattamento radiante della mammella possono manifestarsi precocemente o tardivamente anche per il progressivo aumento della sopravvivenza, ma solitamente, nella quasi totalità delle pazienti, il trattamento radiante della regione mammaria associato o meno a quello delle stazioni linfonodali, è ben tollerato. Alcune tossicità, soprattutto tardive e croniche, possono compromettere l’efficacia clinica delle terapie influenzando la sopravvivenza e la qualità di vita, indipendentemente dalla prognosi oncologica²⁷. Il miglioramento delle tecnologie, che permettono di somministrare la dose terapeutica al bersaglio limitando l’irradiazione dei tessuti ed organi sani, ed un attento monitoraggio della paziente nel corso ed al termine dell’iter terapeutico, hanno notevolmente ridotto la possibilità di insorgenza di danno. La diagnosi precoce e un’adeguata conoscenza dei fattori di predisposizione, consentono oggi l’individuazione di pazienti a rischio maggiore di tossicità e l’adozione di trattamenti adeguati. Altrettanto importante risulta, nel corso del follow-up, il rispetto di precisi protocolli di valutazione clinica, biochimica e strumentale per poter registrare le modificazioni anatomiche e funzionali in fase precoce e poter intervenire tempestivamente. È raccomandato l’utilizzo scale di valutazione condivise per la rilevazione dell’eventuale insorgenza di effetti collaterali acuti e tardivi²⁷.

Il rischio, la severità, e la natura degli effetti collaterali dopo RT per carcinoma mammario dipendono da numerosi fattori che possono essere legati sia al trattamento sia alla paziente²⁷.

Per quanto concerne gli effetti collaterali acuti, oltre alla più nota dermatite attinica, durante la RT le pazienti possono riferire una “fatigue” trattamento-relata, la cui intensità è variabile a seconda del soggetto²⁸. Sporadicamente può essere riferita nausea. Generalmente tali sintomi non interferiscono con il proseguimento della RT. Nelle pazienti sottoposte ad irradiazione della regione sopra-sottoclaveare e delle catene mammarie interne si possono talora riscontrare una disfagia e disfonia transitorie, dovute alla mucosite esofagea²⁹ e alla irritazione del laringe indotte dal trattamento; nella maggior parte dei casi questi sintomi sono efficacemente controllabili con l’uso di sostanze ad azione lenitiva locale, l’assunzione di FANS e, solo saltuariamente, cortisonici per via locale o sistemica.

In rapporto al trattamento, sono da considerare la dose totale e per frazione, il tipo di frazionamento, l’unità di terapia, la tecnica di irradiazione, il volume di tessuto sano che riceve alte dosi, la riserva funzionale del tessuto sano e la sua organizzazione strutturale, l’associazione con la terapia sistemica. L’estensione della chirurgia, specialmente a livello linfonodale, e l’eventuale presenza di complicanze post-chirurgiche preesistenti al trattamento radiante possono amplificare gli effetti collaterali²⁷.

Fattori legati alla paziente, l’età, pregressi traumi e interventi chirurgici, la presenza di co-morbidità (diabete, ipertensione, alterato metabolismo lipidico, cardiomiopatia preesistente, malattie del collageno), le abitudini di vita (fumo, assunzione di alcool), lo stato menopausale, l’indice di massa corporea nonché fattori genetici possono influire sulla comparsa di effetti collaterali²⁷.

Una variabilità individuale di radiosensibilità tissutale intrinseca può essere determinata geneticamente da alterazioni molecolari a carico di geni coinvolti nei meccanismi di riparo del danno radio indotto sul DNA dei tessuti sani. Dalla radiobiologia è noto che la radiazione ionizzante induce sul DNA un danno indiretto ed un danno diretto. Il riparo di tali danni avviene da parte di specifici enzimi codificati da gruppi genici specifici quali per esempio i geni del complesso APE1 o BER o geni della famiglia GSTP1. Un alterato riparo può avvenire a causa di mutazioni (singole o multiple) di nucleotidi delle sequenze geniche definite polimorfismi i quali condizionano la tipologia e l’entità del danno tessutale tardivo³⁰. I più comuni sono gli SNPs o single nucleotide polimorphisms che allo stato omozigote o eterozigote da soli o in combinazione tra loro possono condizionare il riparo tessutale del danno radio-indotto in modo anomalo con il risultato finale di una tossicità tardiva caratterizzata da fibrosi, retrazione cutanea e teleangectasie³¹. Sebbene gli studi di radiogenomica su modelli predittivi non abbiano dimostrato una diretta associazione tra la espressione di tali polimorfismi e la comparsa del danno tardivo, tuttavia i dati provenienti da metanalisi o da studi osservazionali dimostrano una correlazione tra gli SNPs e sviluppo di tossicità tardiva post-attinica³². Altre metanalisi hanno invece evidenziato l’associazione tra polimorfismi di questi geni e la maggiore radiosensibilità tessutale associata anche ad una possibile maggiore incidenza di tumore mammario in particolare nella popolazione caucasica^32-35.

Tra gli effetti collaterali tardivi, è stato riscontrato in passato un aumento della patologia cardiaca in pazienti con neoplasia della mammella sinistra sottoposte a trattamento radiante^36,37 soprattutto in quelle trattate con antracicline e/o Trastuzumab e una maggiore incidenza di fibrosi polmonare in quelle trattate con taxani³⁸.

Tra le raccomandazioni per evitare la cardiotossicità l’ESMO pone l’attenzione al volume di cuore irradiato, alla dose per frazione, alla presenza di co-morbidità (diabete, ipertensione, obesità, dislipidemia, fumo di sigaretta) e propone l’utilizzo di elettroni per il boost e fotoni da almeno 6 MV per l’irradiazione della ghiandola mammaria residua³⁹.

L’ASCO ha pubblicato una linea guida sulla prevenzione e monitoraggio della cardiotossicità, definendo i gruppi di pazienti ad alto rischio di sviluppare alterazioni cardiologiche⁴⁰. Tutti i soggetti asintomatici dovrebbero essere sottoposti comunque ad ecocardiogramma fra 6 e 12 mesi dal termine del trattamento⁴¹. Anche le pazienti in ormonoterapia, sia con tamoxifene sia con inibitori dell’aromatasi, soprattutto se anche diabetiche, possono essere esposte ad un maggior rischio cardiovascolare a causa della possibile alterazione del metabolismo lipidico^2,42.

3.4.2.7 Carcinogenesi

In seguito all’aumento della sopravvivenza, le pazienti trattate per neoplasia mammaria hanno, rispetto alla popolazione generale, un rischio più elevato di sviluppare una seconda neoplasia^179-180. Fattori di rischio sono rappresentati da fattori ambientali, stili di vita, fattori genetici e dai trattamenti ricevuti (chemioterapia, ormonoterapia, radioterapia). Il peso di questi ultimi, ed in particolare di quello radiante, per quanto non assente, è verosimilmente contenuto e, pertanto, non può limitare l’uso della RT quando indicata. È stato infatti dimostrato un annual risk ratio di 1.2¹⁸¹; l’incidenza aumenta con l’aumentare del follow-up ed e significativamente correlata all’età al momento dell’irradiazione. Dalle analisi del SEER su 182.000 donne e emerso che solo il 5% di secondi tumori mammari controlaterali e il 6% di tutte le altre neoplasie sono riferibili al pregresso trattamento radiante¹⁸².

Dosi inferiori a 1 Gy non sono state correlate con eccesso di rischio, ma dosi maggiori di 1 Gy sono state associate a neoplasie a carico della pleura, dell’esofago, del polmone, dell’osso, dei tessuti molli e della mammella controlaterale^182,183. Relativamente ai secondi tumori mammari, si deve considerare che le pazienti trattate per carcinoma della mammella hanno, di per sé, un rischio di sviluppare un secondo tumore primitivo legato a fattori di rischio di tipo ormonale, genetico, alimentare, mentre è minimo il ruolo della RT¹⁸⁰.

È stata dimostrata una correlazione tra insorgenza di tumore nei quadranti mediali in pazienti giovani, sottoposte a trattamento radiante dopo chirurgia conservativa, con familiarità per carcinoma mammario nelle quali la terapia sistemica sembra avere un effetto protettivo^184-185. Nelle paziente trattate per neoplasia mammaria si rileva un modesto eccesso di rischio di tumore polmonare^186-187. Fattore di rischio è il volume irradiato e pertanto una più alta incidenza è stata descritta in pazienti trattate su mammella o parete toracica e drenaggi linfonodali piuttosto che sulla sola mammella o parete toracica. Un sinergismo è stato osservato tra RT e fumo; l’odds ratio per tumore al polmone omolaterale in pazienti irradiate è 37.6 se fumatrici e 1.9 se non fumatrici^186-189. Sulla base di questi dati è stato proposto di sottoporre a tomografia computerizzata di screening le pazienti fumatrici, lungo sopravviventi dopo RT per carcinoma della mammella. (Livello evidenza 2++ SIGN).

L’angiosarcoma è il più comune secondo tumore dopo radioterapia: spesso diagnosticato troppo tardi, con una prognosi severa e un alto tasso di recidiva. Tuttavia, a causa della bassa incidenza di angiosarcoma associata alla radioterapia, il beneficio della radioterapia nel trattamento supera il rischio di sviluppare angiosarcoma¹⁹⁰.

Il rischio di sviluppare sarcomi radioindotti è stato stimato pari a 0,1% a 10 anni; la loro insorgenza è legata alla somministrazione di dosi elevate e, pertanto, si presentano tipicamente all’interno del campo di terapia^183,191. Il rischio relativo aumenta già nei primi 5 anni dalla RT e raggiunge il massimo tra 5 e 10 anni¹⁸³. L’angiosarcoma nel campo di irradiazione è raro ma, a differenza di altri sarcomi radio-indotti, può manifestarsi anche ad un breve intervallo dalla RT^192-194. Infatti, sebbene il range sia di 5-26 anni (mediana 14 anni), è stato anche riportato un intervallo più breve, tra 1 e 2.5 anni¹⁷⁹. Insorge spesso in mammelle che hanno sviluppato edema e fibrosi.

Il linfangiosarcoma è caratteristicamente associato con la presenza di linfedema ed è stato descritto prevalentemente in pazienti trattate con mastectomia radicale, sopravviventi da almeno 5 anni¹⁹⁵.

Nonostante un rischio assoluto relativamente piccolo, il numero crescente di sopravvissuti a lungo termine dopo il cancro al seno giustifica la necessità di normali tecniche di radioterapia con risparmio di tessuto¹⁸⁰.

Il rischio di sviluppare una leucemia mieloide acuta dopo la chemioterapia varia con l’età e il passare degli anni dal trattamento sistemico, soprattutto nelle pazienti trattate con alchilanti e/o antracicline^196-197, ed è più elevato in caso di associazione con la RT¹⁹⁶.

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Tabella I.

Obiettivi e modalità operative del Follow-up nel carcinoma mammario.

Obiettivo	Modalità operativa
Riconoscimento precoce di recidiva di malattia potenzialmente suscettibile di trattamento radicale	AnamnesiEsame ObiettivoMammografia
Monitoraggio e gestione degli effetti collaterali	Terapia con Tamoxifene: valutazione ginecologica annuale ed ecografia pelvicaTerapia con Inibitori Aromatasi: terapia antiriassorbitiva ossea densitomeria ossea e controllo dei livelli dicolesterolo e trigliceridiTerapia con antracicline e/o trastuzumab: ecocardiogramma
Aderenza alla terapia ormonale: Vedi Gestione degli effetti collaterali e stile di vita
Promozione di adeguato stile di vita e prevenzione di secondi tumori
Limitazione degli alcoolici, astensione dal fumo, adeguata attività fisica, riduzione del peso corporeo se necessario.

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Tabella II.

Cadenza della valutazione clinica e degli esami strumentali nel Follow-up nel carcinoma mammario.

Procedura	Cadenza
Anamnesi ed Esame Obiettivo	3 - 6 mesi nei primi tre anni dal trattamento primario6 - 12 mesi nei successivi due anniAnnuale dopo i 5 anni dal trattamento primario
Mammografia	Annuale, ad almeno 6 mesi dal termine della RT e, preferibilmente, entro 1 anno dalla diagnosi
Valutazione ginecologica	Annuale durante la durata del trattamento farmacologico
Densitometria ossea e controllo dei livelli di colesterolo e trigliceridi	Annuale durante la durata del trattamento farmacologico
Ecocardiogramma	A 6 -12 mesi dal termine del trattamento farmacologico

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3.5.1 Introduzione

Con il termine “recidiva locale” si intende la ricomparsa del tumore nella stessa mammella, nella sede o in prossimità del letto tumorale (recidiva “vera”) o nei quadranti mammari circostanti.

Per “recidiva loco-regionale” si intende la ripresentazione di malattia nelle aree di drenaggio linfatico, omolaterali rispetto al primo riscontro di neoplasia mammaria.

Negli ultimi anni si è osservata una riduzione consistente delle recidive loco-regionali al disotto del 10%, grazie all’ottimizzazione delle terapie, ad un maggior controllo dei margini chirurgici, al miglioramento delle tecniche di radioterapia e all’associazione di trattamenti integrati di radioterapia e terapia medica¹. Ad oggi, circa il 3% o meno delle donne a basso rischio (Luminal A) sottoposte a chirurgia conservativa e radioterapia sviluppa una recidiva loco-regionale, risultato ottenuto anche grazie alla migliore gestione delle strategie terapeutiche per ogni singola paziente^1,2. La terapia delle recidive si basa su un approccio multidisciplinare, che comprende chirurgia, radioterapia, chemioterapia, trattamenti biologici e/o terapia endocrina. I trattamenti combinati sono, infatti, correlati a una riduzione della mortalità³.

La prognosi e il programma terapeutico possono variare a seconda che la recidiva sia singola, multipla, associata o meno ad interessamento linfonodale e/o a distanza. In generale, il trattamento radiante in caso di recidive di malattia da carcinoma in situ o da carcinoma infiltrante (non precedentemente sottoposte a radioterapia) si esegue con analoghe indicazioni e modalità rispetto alla radioterapia adiuvante, ad eccezione dell’irradiazione linfonodale che può essere presa in considerazione in alcuni casi selezionati^4-6.

Numerosi studi hanno individuato i seguenti fattori come predittivi di rischio di recidiva loco-regionale: l’età alla diagnosi, le caratteristiche istologiche e biologiche di malattia, lo stadio di malattia all’esordio, il numero di linfonodi coinvolti ed il tipo di terapia sistemica eseguita con relativa risposta alla stessa^2,3,7. Inoltre, alcuni recenti lavori hanno dimostrato che le pazienti trattate con chemioterapia neoadiuvante (NAC), chirurgia e radioterapia hanno un rischio inferiore di recidive loco-regionali a 5 anni, tuttavia il sottotipo triple-negative, lo stadio III di malattia e l’assenza di risposta patologica completa sono gravate da peggiori DFS e OS³.

Per un maggior approfondimento sui fattori prognostici e predittivi si rimanda al Capitolo 1.

La gestione della recidiva locoregionale nel carcinoma mammario rimane una sfida, in quanto la letteratura che riguarda questo argomento è estremamente disomogenea, basata su studi prevalentemente retrospettivi e non randomizzati e non permette di ottenere alti livelli di evidenza. Per questo motivo non è possibile formulare indicazioni condivise per specifici quesiti clinici. In assenza di un approccio “One Size Fits All”, il presente capitolo riporta le evidenze di maggiore interesse in ambito radioterapico, seppure con i limiti riferibili alla trattazione di un argomento così ampio ed eterogeneo.

3.5.2 Recidiva locale dopo Chirurgia Conservativa

La percentuale di recidiva locale dopo chirurgia conservativa è del 2-4.5% a 5 anni e del 7-8.4% a 10 anni; dopo 10 anni si stabilizza a un rateo costante di 0.87 per anno².

L’iter terapeutico deve essere valutato all’interno del gruppo multidisciplinare che nella scelta del trattamento, considera il rapporto costi/benefici, il rischio di progressione locale e/o a distanza e le caratteristiche biologiche della malattia. In assenza di metastasi a distanza o in presenza di oligometastasi, il trattamento locale standard è rappresentato dalla chirurgia, che può essere radicale o conservativa^8-10.

In genere la mastectomia di salvataggio è stata considerata storicamente il miglior trattamento nelle recidive locali, ma negli ultimi anni si è osservato un maggior interesse per una ulteriore chirurgia conservativa. Al momento attuale non esistono studi di fase III che confrontino i due approcci terapeutici e quindi non vi sono indicazioni chiare nella decisone sul trattamento migliore. Alcuni studi in passato non hanno dimostrato significativa differenza tra mastectomia e chirurgia conservativa in termini di sopravvivenza libera da malattia, specifica e globale, così come tra i tassi di sopravvivenza libera da terza ricaduta locale¹¹. Altri lavori hanno evidenziato una maggiore incidenza di recidive nelle pazienti sottoposte a seconda chirurgia conservativa rispetto alla mastectomia¹². Tuttavia, studi recenti mostrano che la chirurgia conservativa associata alla re-irradiazione porta a un tasso di ulteriori recidive equivalente rispetto alla mastectomia, con risultati cosmetici accettabili^13,14, suscitando un vivo interesse relativo a questo argomento.

3.5.3 Recidiva locale dopo Mastectomia

La probabilità a 10 anni che possa insorgere una recidiva locale in pazienti sottoposte a mastectomia per carcinoma mammario in stadio iniziale, senza radioterapia, è circa il 13% (range 10-18%)^20,21.

La ricaduta post-mastectomia comporta un rischio considerevole di metastasi a distanza, di disseminazione metastatica subclinica e di morbilità^6,7,19.

In circa un terzo di queste pazienti infatti, la recidiva loco-regionale si associa a presenza di malattia a distanza sincrona o metacrona. La sopravvivenza globale (OS) a 5 anni dal momento della recidiva si attesta mediamente attorno al 35%-50%, con risultati migliori osservabili nelle recidive isolate e/o tardive^6,7,19. L’OS a 10 anni, è del 22-26%.

La sede di recidiva appare molto importante nel determinare la prognosi. Sopravvivenze migliori si osservano in pazienti con recidiva limitata alla parete toracica, nelle quali i risultati di sopravvivenza a 5 anni sono tra il 20 e il 50% (in media 37%). Per pazienti con intervallo libero post mastectomia maggiore di 2 anni, N0 alla diagnosi, lesione isolata della parete toracica con diametro < 3 cm ed escissione completa, la sopravvivenza è superiore a 70%^6,7,19.

Il trattamento locale può essere preso in considerazione anche in presenza di metastasi a distanza, soprattutto nelle donne con età inferiore a 40 anni^7,21; esso, infatti, riduce il rischio di progressione locale, con aumento della sopravvivenza e miglioramento della qualità di vita^17,20. La strategia terapeutica locale nella recidiva dopo mastectomia è guidata dall’entità della stessa recidiva (malattia operabile vs malattia non operabile) e dall’aver precedentemente ricevuto un trattamento con radioterapia adiuvante.

In generale nella malattia operabile il primo approccio è chirurgico con intento di radicalità⁶. La radioterapia postoperatoria dovrebbe essere somministrata in tutte le pazienti non precedentemente radio-trattate o sulle sedi non già irradiate²²; per le pazienti già sottoposte a precedente RT è necessaria un’attenta valutazione caso per caso.

Il trattamento sistemico dopo una recidiva locale isolata rimane oggetto di controversia⁷.

Viene raccomandato l’inserimento di queste pazienti all’interno di studi controllati.

3.5.4 Trattamento chirurgico dell’Ascella

Non c’è indicazione ad eseguire una revisione chirurgica dell’ascella negativa (cN0) se in precedenza è stata eseguita una linfadenectomia radicale^8,9. Mentre, nei casi di precedente biopsia del linfonodo sentinella, l’exeresi di un ulteriore linfonodo sentinella (re-sentinella) può essere tecnicamente possibile, anche se l’accuratezza diagnostica e il detection rate risultano inferiori²⁵.

3.5.5 Terapia Sistemica

In pazienti con recidiva di carcinoma invasivo, oltre al trattamento locale è opportuno valutare l’impiego di un trattamento sistemico, considerando le caratteristiche biologiche della recidiva, i fattori prognostici di rischio e la pregressa terapia farmacologica; la terapia sistemica va considerata caso per caso^7,8.

3.5.6 Re-irradiazione

Nella decisone di eseguire una re-irradiazione è necessario tenere conto del precedente trattamento (volumi, dosi e frazionamento), della tolleranza allo stesso e del tempo intercorso dalla precedente radioterapia al momento di insorgenza della recidiva²⁶. L’interesse crescente sulla re-irradiazione appare correlato al progresso tecnologico degli ultimi anni, che ha portato all’impiego nella pratica clinica di tecniche sofisticate quali l’irradiazione parziale della mammella (fasci esterni, brachiterapia, IORT), la radioterapia stereotassica e la terapia con particelle (protoni e ioni pesanti)^27-29, che hanno permesso di ridurre significativamente gli effetti collaterali e migliorato gli esiti oncologici. Tuttavia, non esistono al momento indicazioni condivise su tecniche e dosi da utilizzare e la scelta viene demandata al singolo centro, in base all’esperienza e alla disponibilità di risorse^28,30.

In generale, l’efficacia della re-irradiazione e la durata della risposta sono dose-dipendenti, per cui si consiglia di somministrare alle pazienti con lunga aspettativa di vita dosi ⩾ 40 Gy,²⁷. Nei casi di re-irradiazione, è indispensabile un attento bilancio del costo-beneficio, volto a minimizzare i possibili effetti collaterali²⁷. Il superamento di una dose cumulativa di 100 Gy potrebbe esporre a possibili sequele come ulcerazione, plessopatia, osteonecrosi, fratture e cardiomiopatia, fibrosi polmonare. La re-irradiazione può essere presa in considerazione se è trascorso un adeguato intervallo di tempo dal primo trattamento (generalmente superiore a 1 anno) e in assenza di tossicità tardiva²⁶.

L’uso della radioterapia a fasci esterni è una possibilità terapeutica interessante in termini di accessibilità e disponibilità di risorse in tutti i centri di radioterapia. Tale trattamento può essere eseguito con tecnica 3D-CRT, tuttavia è consigliabile l’utilizzo di tecniche moderne quali IMRT e VMAT. Frazionamenti convenzionali o equivalenti sono riportati in letteratura^31-35 per una dose totale erogata compresa fra i 45 e i 50 Gy. I primi studi sulla re-irradiazione con RT a fasci esterni hanno dimostrato risultati incoraggianti^31,32. Più recentemente, Janssen e coll.³³, valutando un approccio con tecnica 3D-CRT per una dose totale di 45 Gy in 25 frazioni, hanno riportato in 83 pazienti e ad un tempo mediano di follow up di 35 mesi, una rate di ulteriore recidiva locale del 14.5%. I risultati del recente studio di fase 2 RTOG 10-14³⁵ sono altrettanto incoraggianti: infatti con un tempo mediano di follow up di 5.5 anni, 4 pazienti su 58 hanno sviluppato una terza recidiva, riportando una incidenza cumulativa a 5 anni del 5% e una sopravvivenza globale del 95%. Il profilo di tolleranza risulta buono nei differenti studi, con tossicità tardive a carico di cute e sottocute di grado 3 intorno al 7%, tuttavia non sono riportati dati relativi alle sequele cardiache e polmonari. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio delle pazienti che vengono sottoposte a tale trattamento.

La brachiterapia interstiziale multicatetere (BIM) è la tecnica di re-irradiazione più studiata, soprattutto in caso di secondo approccio conservativo nelle recidive locali dopo precedente quadrantectomia. Tale modalità terapeutica permette di erogare alte dosi su un piccolo volume, con dosi limitate agli organi sani²⁶. Tuttavia essa richiede risorse dedicate e non è presente nella maggior parte dei centri di radioterapia. Molti studi, che hanno esplorato tolleranza e impatto sugli outcomes oncologici, sono stati pubblicati sull’argomento^12,36-41. Lo studio più rilevante condotto dal gruppo di lavoro GEC-ESTRO¹² su 217 pazienti ha riportato una rate di terza recidiva, a 5 e 10 anni rispettivamente, del 5.6 e 7.2%. Nel complesso la tolleranza al trattamento è risultata accettabile. Lo studio GEC-ESTRO riporta un risultato cosmetico buono/eccellente nell’85% delle pazienti, con una tossicità cutanea e sottocutanea di grado 3 nel 10% dei casi.

La radioterapia intraoperatoria (IORT) è di crescente interesse, in alternativa alla brachiterapia, poiché consente l’erogazione del trattamento in una singola seduta al momento della chirurgia. Tuttavia, anche tale approccio terapeutico richiede risorse dedicate e non è presente nella maggior parte dei centri di radioterapia. In letteratura vengono riportati studi retrospettivi con casistiche limitate. Nel lavoro con numerosità campionaria più rappresentativa⁴² sono state valutate retrospettivamente 39 pazienti, trattate con IORT con fotoni per una dose di 20 Gy in singola seduta. Ad un tempo mediano di 58 mesi, il rate di terza recidiva è risultato dell’89.9% con effetti collaterali del tutto trascurabili (nessun grado 3 o 4). Ad oggi, con i dati disponibili, tale approccio terapeutico è quello meno raccomandabile, da utilizzare in casi selezionati di malattia a bassissimo rischio o pazienti “unfit” per ricevere altre opzioni terapeutiche.

3.5.7 Trattamenti Palliativi Locali

Il trattamento palliativo sulla mammella si esegue in presenza di lesioni cutanee multiple, ulcerazioni e necrosi della cute, con infiltrazione dei tessuti molli, eventualmente accompagnati da dolore, sanguinamento e/o infezioni. Esse incidono significativamente sulla qualità della vita delle pazienti.

Per definire il migliore iter terapeutico in questo gruppo estremamente eterogeneo di pazienti è fondamentale un approccio multidisciplinare. Non esistono indicazioni universalmente condivise su dosi e frazionamenti, che possono variare, nell’ambito della palliazione, in base all’estensione e alla sede della recidiva²⁴.

3.5.8 Alternative Terapeutiche

L’associazione tra RT e ipertermia, che sfrutta l’efficacia radiosensibilizzante del calore, può rappresentare una opzione terapeutica. Questa tecnica prevede l’uso di temperature elevate fino a 40-44◦C per una durata di 30-60 minuti. L’aumento della temperatura è per lo più generato con onde elettromagnetiche ottenute con varie tecnologie e con diverse modalità: superficiale; interstiziale e/o intracavitaria. L’aggiunta dell’ipertermia alle radiazioni ionizzanti si traduce in un effetto sinergico di radiosensibilizzazione (termo-radioterapia). I dati relativi all’uso dell’HT nelle recidive mammarie locoregionali (LRBR) sono ben convalidati e includono studi randomizzati e metanalisi. Due studi condotti dalla Società Europea per l’Ipertermia Oncologica chiariranno ulteriormente il ruolo del trattamento multimodale con chemioterapia nelle resezioni R1/R2 e l’uso neo-adiuvante della termo-radioterapia.

Negli ultimi anni sono stati pubblicati studi retrospettivi con numeri di pazienti relativamente ampi, per valutare pazienti con recidive non resecabili da carcinoma mammario, anche precedentemente irradiate^43-45. Il trattamento termo-radioterapico, con associazione di dosi tra 32 e 60 Gy, con frazionamento normale o ipofrazionate ed ipertermia, con frequenza mono o bi-settimanale, risulta globalmente ben tollerato, con tassi di controllo locale a 3 anni del 25-40% e tossicità acuta e tardiva abbastanza limitata (24-29% e 18-25% > G3)⁴⁶.

La Società Europea di Ipertermia Oncologica (ESHO) ha avviato due studi clinici prospettici sull’impiego dell’ipertermia come trattamento per il carcinoma mammario recidivo non o parzialmente resecabile, che potranno contribuire alle evidenze in questo contesto^47,48.

L’elettrochemioterapia (ECT) può rappresentare una valida alternativa nelle pazienti con malattia macroscopica non candidabili ad eseguire né un intervento chirurgico radicale né una re-irradiazione: diversi studi clinici^49-51 hanno dimostrato l’efficacia e un buon profilo di tollerabilità sia in sessione singola che multipla. Per l’ECT vengono usati regimi a base di cisplatino o bleomicina⁵⁰, iniettati localmente o per via endovenosa, mentre viene erogata, sulla lesione da trattare, una corrente elettrica attraverso un dispositivo munito di aghi, sfruttando il meccanismo della elettroporazione.

In questi ultimi anni ha riscontrato ampio interesse anche l’impiego dei protoni nel trattamento delle recidive mammarie dopo precedente irradiazione⁵². La principale motivazione va ricercata nelle dosi di tolleranza dei tessuti sani esposti alla re-irradiazione e nella maggiore possibilità di tutelare tali tessuti, dovuta alla rapida perdita di energia nelle aree immediatamente vicine al target, con elevata conformazione delle dosi terapeutiche e minima deposizione della dose diffusa⁵³.

I dati rimangono tuttavia limitati, a causa della eterogeneità della popolazione trattata, del numero relativamente basso di strutture disponibili, dei follow up relativamente brevi e anche per i costi⁵⁴. Lavori recentemente pubblicati riportano una tossicità accettabile⁵⁵, anche con dosi cumulative superiori a 110 Gy⁵⁶ ed una revisione sistematica ha rilevato che la re-irradiazione con i protoni nelle recidive di cancro mammario è sicura ed efficace^57,58.

3.5.9 Carcinoma Mammario Metastatico

4.1.1 Introduzione

Questo capitolo analizza la radioterapia dopo chirurgia conservativa per carcinoma infiltrante e duttale in situ con le principali indicazioni all’ipofrazionamento, all’impiego di un sovradosaggio sul letto tumorale (boost) e alla gestione della presenza di malattia microscopica sui margini chirurgici.

QUESITI CLINICI

4.1.2 Definizione dei volumi di irradiazione

La mammella deve essere irradiata in toto, fino a circa 5 mm al di sotto della superficie cutanea^*. La cute non è parte del volume bersaglio, deve quindi essere inclusa solo se infiltrata. Anche il piano muscolare non deve essere considerato target.

^* La cute ha uno spessore variabile da 0,5 a 5 mm a seconda delle regioni corporee.

Il sovradosaggio (boost), quando indicato, va limitato al letto operatorio identificato su scansioni TC di simulazione. Il posizionamento di reperi, quali clips metalliche, rappresenta una delle metodiche più efficaci per definire il letto tumorale in modo da poterne favorire una accurata definizione nella fase di simulazione del trattamento radiante^1-5.

Dopo chirurgia conservativa per carcinoma infiltrante il trattamento radiante prevedeva la somministrazione di 50-50,4 Gy in regime di frazionamento convenzionale (2-1,8 Gy/die, in 5 frazioni settimanali) su tutta la mammella residua cui può far seguito un sovradosaggio (boost) di 10-16 Gy sul letto chirurgico⁶. Anche per le stazioni di drenaggio linfonodale la dose richiesta per un trattamento adiuvante era 50,0-50,4 Gy, somministrati con frazionamento convenzionale.

Per ridurre la durata totale del trattamento, sono stati sperimentati schemi alternativi che prevedono, rispetto al frazionamento convenzionale, l’impiego di dosi singole più elevate somministrate in un tempo totale più breve, con dose nominale inferiore ma radiobiologicamente equivalente (ipofrazionamento)⁷. Il razionale dell’ipofrazionamento è la dimostrazione che il valore del rapporto α/β per il tumore della mammella è vicino a 4 Gy, analogo a quello dei tessuti sani a risposta lenta⁸. L’ipofrazionamento risulta quindi interessante sia per l’equivalenza biologica in termini di risposta al trattamento, sia per la riduzione del tempo totale di trattamento, sia per l’ottimizzazione dell’utilizzo delle risorse dei centri di radioterapia (riduzione del numero degli accessi in ospedale e dei costi diretti ed indiretti)⁹.

I dati desunti da studi randomizzati^10-14 hanno dimostrato che dosi di 40 Gy in 15 e 42.5 Gy in 16 frazioni sono sicure ed efficaci quanto il frazionamento convenzionale. Nel 2015 l’AGO (German Gynecological Oncology Working Group) e il DEGRO (German Society for Radiotherapy and Oncology) hanno pubblicato una Consensus di linee guida sull’utilizzo dell’ipofrazionamento nell’irradiazione della ghiandola mammaria proponendo di riservare tale trattamento alle pazienti dai 40 ai 65 anni a basso rischio e alle pazienti ⩾ 65 anni con basso ed alto rischio^15,16.

Una recente revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati¹⁷ ha confrontato 13 trials con 8189 pazienti sottoposte a chirurgia conservativa negli stadi iniziali di malattia (T1-T2, N0/N1 e carcinoma in situ) dimostrando che la radioterapia ipofrazionata non riduce il controllo locale di malattia, né peggiora i risultati cosmetici a lungo termine, mentre riduce il rischio di tossicità acuta (radiodermite, edema, dolore) quando confrontata con la radioterapia convenzionale. Anche una revisione sistematica e metanalisi della Cochrane¹⁸ conferma l’indicazione a schemi di ipofrazionamento, soprattutto in donne con early stage breast cancer e margini negativi. Sulla base di questi dati l’ipofrazionamento dovrebbe essere considerato uno standard consolidato¹⁹. Nel 2018 è stato quindi pubblicato l’aggiornamento delle linee guida dell’ASTRO sulla irradiazione della mammella in toto in cui si raccomanda l’utilizzo dell’ipofrazionamento anche nelle donne giovani (età inferiore a 50 anni) e nelle pazienti che abbiano ricevuto un trattamento chemioterapico adiuvante²⁰.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma duttale infiltrante in stadio precoce trattate con chirurgia conservativa e radioterapia della mammella in toto, dovrebbe essere eseguito uno schema ipofrazionato	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Schemi di ipofrazionamento più spinto sono in corso di valutazione^21-23. In particolare, sono stati pubblicati i risultati dello studio FAST-Forward, trial randomizzato di fase 3 che ha confrontato due schedule di ipofrazionamento spinto (26/27 Gy in 5 sedute) con lo schema dello START B (40 Gy in 15 sedute). Con un follow up mediano di 5 anni, la schedula settimanale di 26 Gy si conferma non inferiore allo schema ipofrazionato di riferimento in termini di efficacia e tossicità²⁴. La schedula di 26 Gy in 5 frazioni secondo la recente consensus ESTRO-ACROP può essere utilizzata come radioterapia sull’intero corpo mammario dopo chirugia conservativa²⁵.

Sebbene diversi studi siano stati compiuti o siano in corso per valutare l’impatto dell’ipofrazionamento sui linfonodi^23,26-30, non esistono ad oggi dati univoci e conclusivi riguardo alla sicurezza e all’efficacia dell’ultraipofrazionamento (5 frazioni). Si attende la oublicazione dello studio Fast-Forward “nodal”. Mentre l’ipofrazionamento moderato (40 Gy in 15 frazioni) può essere considerato uno standard anche nell’irradiazione linfonodale²⁵.

Anche per il carcinoma duttale in situ alcune recenti meta-analisi hanno sottolineato l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti ipofrazionati proponendoli come una valida alternativa al trattamento con frazionamento convenzionale, mantenendo lo stesso controllo locale^31-38, anche nelle pazienti G3³⁹.

Per quanto riguarda l’ipofrazionamento nel DCIS, negli studi retrospettivi^40,41 e nell’unica metanalisi, che ha valutato 4 studi retrospettivi³², l’incidenza di recidive locali e la tossicità con ipofrazionamento sono risultate comparabili al frazionamento convenzionale. Recentemente, sono stati pubblicati i risultati del Danish Breast Cancer Group (DBCG) HYPO trial. Questa analisi include i primi dati randomizzati su un’ampia coorte di pazienti con DCIS (123 pazienti trattate con lo schema ipofrazionato - 40 Gy in 15 frazioni), riportando un controllo locale simile in entrambi i gruppi di trattamento (convenzionale vs. ipofrazionato) con un rischio di recidiva locoregionale pari a 7.7%⁴². L’ipofrazionamento secondo la consensus ESTRO-ACROP può essere utilizzato dopo chirurgia conservativa nel DCIS²⁵.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ (DCIS) dopo chirurgia conservativa può essere eseguita la radioterapia ipofrazio-nata della mammella in toto.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Poiché la maggior parte delle recidive locali si verifica in corrispondenza o nelle immediate vicinanze del letto tumorale, l’erogazione di un sovradosaggio in questa sede (boost) è stata da sempre considerata utile al fine di ridurne l’incidenza, migliorando il controllo locale^43-45.

Il sovradosaggio può essere somministrato in maniera sequenziale o concomitante all’irradiazione della ghiandola mammaria (quando pianificato all’interno dello stesso piano di trattamento della mammella, prende il nome di Simultaneous Integrated Boost - SIB).

Di norma sono previste dosi totali al letto operatorio (irradiazione del corpo mammario e sovradosaggio) di 60 Gy, in caso di margini di resezione istologicamente negativi.

L’impiego del boost concomitante è attualmente sempre più utilizzato nella comune pratica clinica^46-50, poiché consente una riduzione del tempo complessivo del trattamento associato ad un vantaggio radiobiologico dovuto al lieve ipofrazionamento della dose. Dati recenti di letteratura hanno dimostrato che questa modalitá di irradiazione, anche con tecniche altamente sofisticate (VMAT tomoterapia) assicura un basso profilo di effetti collaterali acuti e tardivi, soprattutto a livello cutaneo, del tutto sovrapponibili all’impiego di un boost sequenziale o con frazionamento convenzionale^47-50

Nell’ottica della deintensificazione della dose, per l’ottimizzazione del risultato estetico, della qualitá di vita e dei costi, sono stati individuati sottogruppi di pazienti a basso rischio di recidiva locale in cui l’incremento di dose al letto tumorale potrebbe essere omesso. Sono state definite classi ad alto rischio (pazienti giovani ⩽ 40 anni, margini di resezione positivi o close, alto grading, positività linfonodale, elevato indice proliferativo, presenza di estesa componente intraduttale, di infiltrazione linfovascolare, recettori ormonali negativi, HER2 iperespresso) che possono trarre maggiore beneficio dal sovradosaggio^51,52.

Tali indicazioni vengono confermati dai trials EORTC^53,54, in cui la giovane età e la presenza di CDIS sono risultati essere fattori prognostici statisticamente significativi per recidiva locale e nelle pazienti con entrambi i fattori, la somministrazione del boost ha consentito una riduzione del rischio a 20 anni dal 31% al 15%. È ancora dibattuto, rispetto al frazionamento convenzionale⁵⁵, l’ímpatto che frazionamenti alternativi e tecniche diverse possono avere sul risultato cosmetico^56-58. Nell’ottica dei trattamenti ipofrazionati, può essere ritenuto ragionevole l’utilizzo del boost con dose pari a 10 Gy in 4 frazioni⁵⁵.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma duttale invasivo l’utilizzo del boost dopo chirurgia conservativa dovrebbe essere eseguito nelle pazienti ad alto rischio (età < 50 anni, alto grading) o nelle pazienti con margini positivi.	Positività forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Quando tecnicamente possibile ed indicato, si può ricorrere alle tecniche di radioterapia peri-operatoria (brachiterapia [BKT] interstiziale o con Mammosite e radioterapia intraoperatoria [IORT] con elettroni o fotoni), utilizzando il boost anticipato sul letto chirurgico, per sterilizzare eventuali residui neoplastici.

Le dosi impiegate sono nell’ordine di 10-12 Gy, prescritte all’isodose 90-100%.

4.1.3 Margini di resezione chirurgica dopo chirurgia conservative

I margini di resezione chirurgica identificano la distanza tra il tumore e il bordo del tessuto circostante che viene asportato in toto. La definizione univoca dello stato dei margini è argomento controverso poichè, spesso, per il loro studio sono adottati criteri e procedure anatomopatologiche diverse⁵⁹.

Nel trattamento del carcinoma mammario l’approccio chirurgico ha lo scopo di raggiungere la radicalità, con margini di resezione negativi. Il reale vantaggio della ri-escissione sul controllo locale non è univoco⁶⁰.

I criteri SSO-ASTRO⁶¹ approvati dall’ASCO⁶² definiscono, nel trattamento conservativo del carcinoma invasivo in I-II stadio, standard di margine adeguato l’assenza di cellule neoplastiche sul margine chirurgico inchiostrato (“no ink on tumor”): pertanto non vi è indicazione alla ricerca routinaria di margini più ampi. In situazioni cliniche particolari (donna giovane, multipli margini < 1 mm su ampia estensione, estesa componente intraduttale e volume mammario che può permettere facilmente una re-escissione senza impatto cosmetico, situazioni logistico-organizzative) l’ampliamento chirurgico dei margini puó essere preso in considerazione dopo attenta discussione multidisciplinare⁶².

Tali raccomandazioni non sono ritenute applicabili:

*Il Panel di esperti della 15^ Conferenza di San Gallen ⁶³ ha approvato la definizione di ‘no ink on tumor’ come margine di resezione chirurgica adeguato anche nelle pazienti sottoposte a chemioterapia neoadiuvante, con una percentuale di accordo elevata per le pazienti senza malattia patologica residua multifocale.

Il Gruppo di lavoro Senonetwork⁶³ raccomanda, inoltre:

In letteratura esiste consenso sull’aumento del rischio di recidiva locale quando i margini sono positivi, sebbene la dimensione dell’effetto vari nei diversi studi⁶⁴. Tale rischio non è annullato con dosi più elevate di RT (“boost”), dalle terapie mediche adiuvanti o dalla biologia favorevole^61,65.

Non vi sono considerazioni conclusive in merito alla correlazione tra dosi di RT e controllo locale in relazione allo stato dei margini a causa dell’eterogeneità delle dosi totali e delle tecniche utilizzate nei diversi studi nonché della mancanza di gruppi di controllo^61,66.

È auspicabile che la preferenza dell’opzione terapeutica più adatta al singolo caso clinico sia formulata in un ambito di discussione multidisciplinare (Figura 1).

In considerazione dell’alto rischio di recidiva locale deve essere sempre presa in considerazione la re-escissione, se fattibile, o la mastectomia.

Se la paziente non è avviata a chirurgia è raccomandato un incremento della dose del “boost” fino a un massimo di 20 Gy o dose equivalente in regime di ipofrazionamento⁶⁶. Ma nonostante ciò, il tasso di controllo locale è inferiore a quello ottenuto dalla chirurgia⁶⁴. Dosi superiori a 20 Gy dovrebbero essere evitate per il rischio eccessivo di effetti collaterali e di risultati cosmetici più scadenti^66,67.

Premesso che la condotta clinica in questi casi è analoga a quella indicata nel caso di margini multipli^64,68, la decisione sulla strategia terapeutica si basa in questi casi sulla dimensione dell’estensione lineare del coinvolgimento del margine e sulla presenza degli altri noti fattori di rischio per recidiva locale. Possono essere presi in considerazione sia la re-escissione sia la somministrazione di un boost a dosaggio aumentato, fino ad un massimo di 20 Gy. Altri fattori di rischio possono avere un peso nella strategia terapeutica, che deve derivare da una discussione multidisciplinare con adeguata informazione della paziente.

Se il margine positivo è quello anteriore (sotto la cute) o quello posteriore (sulla fascia muscolare) non sono indicati re-escissione o “boost” ad alte dosi^64,68.

Concludendo quindi la re-escissione chirurgica o la mastectomia rappresentano il trattamento piú indicato nelle pazienti con tumore della mammella operato in modo conservativo e con margini positivi, soprattutto multipli. La radioterapia con “boost” ad alte dosi dovrebbe essere considerata come trattamento di seconda linea, qualora non sussista la possibilità di un nuovo intervento di radicalizzazione del margine, oppure in caso di rifiuto della paziente a sottoporsi a nuova chirurgia, dopo adeguata informazione sul rapporto rischio/beneficio.

Il “boost” è indicato in caso di presenza di fattori di rischio di recidiva locale alla dose standard di 10 Gy o dose equivalente. Nelle situazioni a maggior rischio di recidiva locale e/o minima distanza della lesione dai margini, la dose del “boost” può raggiungere 14-20 Gy⁶⁸ (o dose equivalente, nei trattamenti ipofrazionati).

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario trattato con chirurgia conservativa, in presenza di margini positivi, multipli o unico, non radicalizzabili chirurgicamente, dovrebbe essere eseguita la radioterapia con “boost” ad alte dosi.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

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Figura 1.

Stato dei margini.

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4.2.1 Introduzione

È sempre più frequente che una donna richieda una procedura ricostruttiva dopo mastectomia. I timori, presenti in passato, del rischio di ritardo diagnostico o di aumento nella difficoltà di riconoscimento di una recidiva locale dopo ricostruzione sono stati superati. Una procedura ricostruttiva deve dunque essere offerta a tutte le donne che lo richiedano, in assenza di controindicazioni mediche e/o tecnico-operative.

Non sono documentate differenze in termini di incidenza, sequenza temporale e caratteristiche cliniche della recidiva locale e a distanza, né è stato dimostrato un ritardo nella somministrazione della chemioterapia in caso di ricostruzione^1,2,3.

Sono ampie le indicazioni alla Radioterapia (RT) post-mastectomia (PMRT), dovute al significativo miglioramento del controllo locale e della sopravvivenza nelle pazienti così trattate, come dimostrato dalla metanalisi EBCTG⁴. Esistono molteplici modalità tecniche ricostruttive: è necessario che il radioterapista oncologo valuti l’interazione del trattamento radiante con il tipo di ricostruzione eseguita.

La RT, pur erogata con le più moderne tecniche (IMRT e VMAT) comporta un aumento del tasso di complicanze chirurgiche del 6-10%, a seconda del tipo di procedura ricostruttiva utilizzata.

4.2.2 Tipologie di ricostruzione ed integrazione con la RT.

Dal punto di vista della sequenza temporale occorre distinguere ricostruzioni immediate (in corso di

mastectomia) e differite (precoci, ovvero entro un anno dalla mastectomia, e tardive, ovvero oltre un anno dalla mastectomia). Il timing ottimale è oggetto di dibattito e le attuali evidenze non rafforzano in modo univoco un approccio piuttosto che un altro.

Le procedure ricostruttive possono essere effettuate utilizzando impianti o tessuti autologhi.

Sono realizzabili in presenza di un buon trofismo del muscolo pettorale e di sufficiente superficie cutanea. Le strategie possono prevedere il posizionamento di espansore seguito da sostituzione protesica, oppure l’utilizzo immediato di protesi.

L’uso di espansori prevede l’inserimento nella tasca chirurgica di un impianto a superficie testurizzata dotato di valvola. Esso viene progressivamente aumentato di volume mediante insufflazione di soluzione fisiologica all’interno della camera espandibile, distendendo così i tessuti muscolo-cutanei sovrastanti. Ciò consente, in un secondo tempo, il posizionamento di una protesi di dimensioni più cospicue rispetto alla ricostruzione immediata con impianto definitivo.

Il posizionamento immediato di protesi definitiva è attuabile solo in una certa percentuale di pazienti.

Recentemente si è sviluppata la possibilità di rivestire la protesi con una matrice dermica, permettendo così una ricostruzione mammaria sottocutanea prepettorale (PBR). Tale tecnica ha guadagnato velocemente popolarità grazie alla sua caratteristica di preservazione muscolare, garantendo una forma più naturale della mammella ricostruita. La PBR, rispetto alla tradizionale tecnica sottomuscolare in uno o due step chirurgici, appare migliore anche rispetto al dolore postoperatorio, alla funzionalità dell’arto superiore e all’economicità. L’impiego della PBR utilizzando matrice dermica acellulare (ADM) o rete sintetica per rivestire l’impianto in associazione alla PMRT è stato valutato in pochi studi^5,6. Due metanalisi riportano un rischio di complicanze chirurgiche con questa tecnica di due-tre volte maggiore^7,8.

La ricostruzione basata su impianto prevede comunque maggiore brevità del tempo chirurgico, del ricovero e del tempo di recupero; è inoltre evitata, rispetto al lembo, la presenza di cicatrice sul sito corporeo “donatore”.

Sono utilizzati per confezionare lembi, come il deep inferior epigastric perforator (DIEP) o il transverse rectus abdominis muscolocutaneous (TRAM), o per procedure combinate (lembo di latissimus dorsi + impianto protesico). La ricostruzione autologa offre un migliore esito estetico mammario, maggiore simmetria ed è meno influenzata dall’invecchiamento e dalla perdita/aumento di peso; può essere eseguita in un unico tempo^9,10.

4.2.3 Integrazione della RT con la chirurgia ricostruttiva e con eventuale chemioterapia

Timing e sequenza ottimali di mastectomia-ricostruzione-chemioterapia-RT non sono ad oggi chiaramente stabiliti e condivise. Le strategie principali sono le seguenti.

L’utilizzo di ricostruzione immediata o in due tempi seguita dalla RT sull’espansore o sulla protesi è l’opzione più consolidata, e quindi la più frequentemente utilizzata (80% circa delle ricostruzioni).

La ricostruzione immediata con protesi, quando eseguibile, parrebbe la soluzione correlata a minor tasso di complicanze da RT: 50% inferiori rispetto all’uso di espansore e circa sovrapponibili alla combinazione di autologo e RT²¹. Inoltre questo approccio offre la possibilità di eseguire un intervento tardivo di salvataggio con lembo autologo^11,22,23, in caso di insorgenza di complicanze.

Esistono sostanzialmente le seguenti possibili sequenze operative:

posizionamento di protesi → RT;

posizionamento di espansore → RT → protesi;

posizionamento di espansore → protesi → RT;

(va considerata anche una ulteriore possibilità: RT e successivo posizionamento di espansore con latissimus dorsi). Il posizionamento dell’espansore dopo RT non è in genere raccomandato, a causa dell’eccessivo tasso di complicanze (dal 30% al 50% in studi recenti)^18,24,25. Dopo RT solitamente l’approccio prevede il posizionamento dell’espansore sotto il lembo del latissimus dorsi. È possibile ricoprire l’espansore con tessuto non irradiato: ciò migliora il risultato estetico, ma per i rischi connessi all’asportazione del lembo (indebolimento delle spalle), questa tecnica non riscuote molti consensi.

La soluzione con lembo autologo sarebbe, secondo molti Autori, da considerarsi come “gold standard”, pur essendo più complessa ed impegnativa per gli operatori e per le pazienti, a causa di ospedalizzazioni più lunghe e frequenti; essa può offrire miglior risultato estetico e qualità di vita, con minor tasso di complicanze^{10,26,23,27-34}.

È in discussione se l’utilizzo della RT prima o dopo la ricostruzione influenzi il tasso di eventi avversi^23,34. Esistono sostanzialmente tre possibili strategie di irradiazione:

QUESITI CLINICI

L’opzione espansore → protesi → RT^26,35,36 è consigliata da alcuni autori, soprattutto in caso di utilizzo della chemioterapia adiuvante³⁷. Questa opzione comporta minori tassi globali di fallimento dell’impianto (1-16% rispetto a 8-32% con RT sull’espansore), pur con risultato estetico lievemente peggiore soprattutto per una maggiore incidenza di contrattura capsulare^23,37,38. Solamente nel 10-15% dei casi, però, tale contrattura è severa (grado III e IV di Baker) e richiede una correzione chirurgica³⁹. Un più elevato tasso di contratture si riscontra nel caso di protesi contenenti soluzione salina, rispetto alle protesi con silicone⁴⁰. Nel caso di chemioterapia neoadiuvante questa opzione non viene raccomandata, poiché i tempi per l’inizio della RT sarebbero eccessivamente dilazionati.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	In pazienti operate di mastectomia seguita da ricostruzione con espansore/protesi e chemioterapia adiuvante, la sequenza che ottiene il minor tasso globale di fallimenti a distanza di tempo e che può essere seguita è: espansore → chemioterapia → protesi → RT	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

L’opzione espansore → RT → protesi, è probabilmente oggi la più utilizzata⁴¹, soprattutto in caso di impiego di chemioterapia neoadiuvante. Potenzialmente comporta un maggiore tasso di fallimenti rispetto alla RT dopo il posizionamento della protesi, ma minore frequenza di contratture capsulari, con conseguente miglior risultato estetico^22,42. È necessaria adeguata gestione delle tempistiche: terminare il riempimento dell’espansore prima dell’inizio della RT; attendere un intervallo di tempo adeguato dopo la RT e prima della sostituzione protesica, almeno 3-6 mesi (tasso di complicanze fra PMRT_PI e PMRT TE)³³.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	In pazienti sottoposte a chemioterapia neoadiuvante e mastectomia con previsione di successiva ricostruzione con espansore/protesi (anche al fine di evitare eccessivi ritardi nei tempi della RT) la sequenza che può essere seguita è: espansore → RT → protesi.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

L’utilizzo di questa opzione era considerato controverso, per il rischio di complicanze post attiniche, in particolare fibrosi del lembo, liponecrosi, risultato estetico non ottimale e per la frequente necessità di ulteriori procedure chirurgiche^{22,43,44,45,46}. Più recentemente, diversi autori ed una metanalisi³⁰ hanno invece indicato tale approccio come accettabile e sicuro^30,47,48,49: crescenti evidenze infatti suggeriscono che la ricostruzione con lembi autologhi possa tollerare la RT meglio rispetto a quanto precedentemente creduto^21,33,37.

L’opzione del lembo autologo, dopo completamento dell’iter terapeutico, rappresenta probabilmente la scelta più conservativa. Evitare di esporre il lembo alla RT diminuisce l’incidenza di fibrosi, di perdita di volume, di distorsione e di liponecrosi. Inoltre, somministrare la RT sulla parete toracica semplifica il planning del trattamento radiante ed evita il rischio di ritardare l’erogazione della RT stessa.

Possono invece peggiorare sia la soddisfazione delle pazienti che l’impatto psicologico. È anche segnalato un aumento delle infezioni postoperatorie. Inoltre, le anastomosi vascolari che coinvolgono vasi precedentemente irradiati possono causare difficoltà tecniche chirurgiche e un tasso di complicanze intraoperatorie maggiori. Il numero più elevato di complicanze vascolari sembra aversi nei primi mesi dopo RT per poi diminuire col tempo, suggerendo che la ricostruzione sia schedulata oltre i 3 mesi.

Si tratta dunque di una soluzione che è in grado di offrire buoni risultati estetici con minore tasso di complicanze peri e post-operatorie²².

Questo approccio intende sommare i benefici delle due precedenti opzioni. La mastectomia skin sparing con posizionamento immediato di espansore consente di preparare la tasca cutanea a 3 dimensioni, evitando l’irradiazione diretta del lembo. Questa tecnica ibrida è stata proposta da Kronowitz⁵⁰, per quelle pazienti in cui non era certa, prima dell’intervento, l’indicazione a RT. Inoltre, in caso di necessità, dopo la RT è anche possibile effettuare un impianto invece del lembo. Comporta però la necessità di 2 interventi chirurgici, associando quindi non solo i benefici ma anche gli aspetti negativi delle 2 modalità. Inoltre, è possibile che il breve periodo di tempo intercorrente tra RT e ricostruzione possa incrementare il rischio di complicanze postoperatorie, rispetto a una ricostruzione effettuata più tardivamente come indicato nella modalità precedente. Forse per questo non ha molta diffusione.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	In pazienti operate di mastectomia seguita da ricostruzione con lembo autologo e chemioterapia adiuvante, la sequenza che ottiene il minor tasso di complicanze a distanza di tempo con buoni risultati estetici e che può essere seguita è:mastectomia → chemioterapia → RT → lembo autologo	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

A supporto della pratica clinica, stante il basso livello di evidenza in tale campo, è stata recentemente pubblicata una consensus italiana con metodo Delphi sul tema “Ricostruzione mammaria e radioterapia” a cura del gruppo AIRO di patologia mammaria, che ha coinvolto un expert panel di 40 colleghi. Dalla valutazione multidisciplinare è emersa l’importanza del confronto e della collaborazione tra chirurgo ed oncologo radioterapista finalizzata alla scelta dell’approccio ottimale per ogni singolo paziente⁵¹.

La RT neoadiuvante (NART). Può essere considerata un approccio emergente, nato per facilitare la ricostruzione immediata dopo mastectomia. In letteratura vi sono alcuni studi relativi a questo approccio (sia retrospettivi che prospettici, monoistituzionali e 5 multicentrici), ma nessuno randomizzato⁵². La dose somministrata varia da 50 a 54 Gy, con frazionamento convenzionale; vi sono anche esperienze di ipofrazionamento. Intervallo tra RT e intervento chirurgico: 6-8 settimane. La successiva ricostruzione può ricorrere sia ad impianti che a tessuti autologhi. Nel complesso gli studi paiono dimostrare che la RT neoadiuvante è tecnicamente fattibile e sicura. Non sono riportate importanti complicanze intraoperatorie nè ricostruttive; dopo RT neoadiuvante la ricostruzione autologa sembra manifestare minori tassi di fallimento rispetto alla ricostruzione con impianto⁵². È in corso uno studio prospettico controllato randomizzato del MDACC per valutare se l’approccio con RT neoadiuvante possa facilitare l’IBR (NIH NCTO2912312). La letteratura non evidenzia tassi di complicanze diversi tra RT neoadiuvante e RT adiuvante.

Indipendentemente dalla modalità di integrazione chirurgia-RT (scelta che presenta comunque un certo grado di incertezza circa l’opzione considerabile ottimale per la singola paziente), alcuni fattori sembrano essere sempre associati a maggiore incidenza di complicanze e vanno quindi tenuti presenti nel processo decisionale: la somministrazione di chemioterapia e/o endocrinoterapia (indipendentemente dal timing), il fumo, l’obesità, il diabete e le malattie vascolari periferiche^53-58. L’eta >65 anni sembra correlata ad un peggior risultato cosmetico e a complicanze più frequenti, senza rappresentare comunque un fattore limitante per le procedure ricostruttive rispetto alle pazienti più giovani^59,60. È sempre quindi opportuno e consigliabile discutere approfonditamente, sia in ambito multidisciplinare che con la paziente, le problematiche e le decisioni relative alla miglior integrazione della RT con i vari approcci chirurgici. Esistono infatti vantaggi e svantaggi per ogni tipo di scelta ricostruttiva⁴¹.

4.2.4 Cenni fisico-dosimetrici

Generalmente il volume di irradiazione deve comprendere l’impianto, fino alla parete toracica. Il panel di esperti afferma che solitamente il 5-10% del tessuto ghiandolare non viene asportato con la mastectomia totale convenzionale ed è importante che tale tessuto sia compreso nel volume di irradiazione: gran parte delle recidive si verificano infatti a carico della cute e sottocute (sede di drenaggio linfatico). Il secondo sito più comune di recidiva è a carico del muscolo pettorale, in prossimità del tumore primitivo, per cui è di estrema utilità la collaborazione del Chirurgo operatore per avere un’indicazione circa la procedura chirurgica utilizzata. La posizione del tessuto ghiandolare residuo varia da individuo a individuo ed in base alla procedura chirurgica eseguita (con / senza risparmio di cute o capezzolo). Nella maggior parte dei pazienti, esso si trova lateralmente, a livello del "prolungamento ascellare" e fino al 22% dei casi nella parte superiore quadrante interno. A seguito dell’incremento degli interventi di ricostruzione immediata (IBR), sono state elaborate le Linee Guida di consenso ESTRO ACROP¹⁰ per la delineazione del volume target radioterapico post-mastectomia dopo ricostruzione immediata con impianto, in caso di stadio iniziale. Lo scopo è quello di creare un CTV limitato alle sole strutture clinicamente rilevanti. L’adozione delle Linee Guida appena indicate richiede di avere a disposizione le informazioni complete relative alla malattia: stadiazione, sito della neoplasia, spessore della parete toracica, presenza di eventuali foci di tessuto ghiandolare residuo, conformazione della mammella controlaterale, una buona conoscenza dell’anatomia mammaria, del decorso del drenaggio linfatico regionale, dello stadio, di tutte le caratteristiche anatomopatologiche necessarie per la migliore definizione e conduzione del trattamento. In assenza di informazioni complete ed adeguate, si consiglia l’irradiazione comprendente l’intero sito di mastectomia, compreso l’impianto, analogamente al comportamento dopo chirurgia conservativa. Dopo mastectomia, il CTV della parete include il residuo di tessuto ghiandolare sottocutaneo e linfatici sottocutanei. Se la cute non fa parte del target, si consiglia di attenersi ai 5 mm di profondità dalla superficie cutanea, per includere i vasi linfatici mammari; se ciò non è possibile a causa della procedura chirurgica adottata e/o dello stiramento della cute residua sull’impianto (non essendo quindi a disposizione i 5 mm indicati), si sconsiglia comunque l’utilizzo di bolus, ottimizzando la tecnica di pianificazione sulla base del software per il calcolo della dose utilizzato, al fine di comprendere adeguatamente i linfatici sottocutanei. Una recente consensus internazionale sull’uso del bolus nel setting della PMRT ne sottolinea l’impiego solo in casi altamente selezionati in cui la cute deve essere inclusa nel CTV, essendo l’uso del bolus correlato ad un incremento significativo della tossicità cutanea acuta e tardiva⁶¹. Dopo una mastectomia con IBR, l’identificazione del letto tumorale è complessa e impegnativa, a causa della asportazione e manipolazione del tessuto durante la ricostruzione. Pertanto, si sconsiglia l’uso del boost sul letto tumorale, a meno che il chirurgo non abbia posizionato clip per indicare i margini di resezione coinvolti che non possono essere rimossi chirurgicamente. Gli Autori consigliano infine la partecipazione a studi clinici e l’inserimento delle pazienti in data base, come INSPIRE (studio di coorte) e Mastectomy Reconstruction Outcome Consortium (MROC), per valutare gli outcomes dopo mastectomia e ricostruzione. Si incoraggia inoltre la partecipazione a studi clinici come il “DBCG RT Recon Trial” o il “Primary Radiotherapy And DIEP Flap Reconstruction Trial” (PRADA) (NIH NCT02771938).

Esistono alcune condizioni che comportano possibili modifiche nella distribuzione di dose e nella omogeneità della stessa rispetto a quanto pianificato:

consigliano di correggere le eterogeneità con l’uso di software con algoritmi di calcolo validati per materiali ad alto Z⁶⁷.

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4.3.1 Introduzione

Nel corso dell’ultimo decennio le indicazioni al trattamento radiante delle stazioni linfonodali sono progressivamente mutate. La sempre maggiore propensione chirurgica alla de-intensificazione del trattamento dell’ascella sta portando ad una necessaria ridefinizione del ruolo e dell’opportunità del trattamento radiante locoregionale nelle pazienti con biopsia del linfonodo sentinella (BLS) positiva, per cui la dissezione ascellare non rappresenta più lo standard terapeutico come fu storicamente.

Analogamente, per le pazienti sottoposte a chemioterapia neoadiuvante non esistono al momento studi prospettici che chiariscano le indicazioni al trattamento radiante post-chirurgico. È sempre più diffuso, anche in questo sottogruppo di pazienti, l’impiego della biopsia del linfonodo sentinella, con altrettanta incertezza nella definizione dell’iter terapeutico successivo. Recenti evidenze scientifiche hanno, inoltre, rilevato un impatto significativamente positivo, in termini di controllo locale e mortalità cancro-relata, della radioterapia locoregionale anche nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi dopo dissezione ascellare.

Molti studi sono attualmente in corso e provvederanno a fornire maggiori evidenze ed a chiarire il ruolo della radioterapia locoregionale in queste aree “grigie”. Nell’attesa di tali risultati, la decisione clinica può essere supportata dalla identificazione delle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (vedi Capitolo 1, Paragrafo 1.4.5) che possano maggiormente beneficiare dell’intensificazione dei trattamenti, e dalla discussione dei casi in ambito multidisciplinare. In questa sede è opportuno sottolineare che le indicazioni, le dosi e i volumi del trattamento sui distretti linfonodali della mammella sono stati notevolmente influenzati dal miglioramento di efficacia delle terapie sistemiche così come dall’utilizzo di tecniche radioterapiche che nel corso delle ultime decadi hanno ridotto e quasi annullato gli effetti collaterali acuti e tardivi del trattamento radiante stesso.

Nei paragrafi che seguono vengono affrontati 7 quesiti ritenuti rilevanti sull’argomento e associati a quattro specifici contesti clinici: Biopsia del linfonodo sentinella, stato linfonodale N+ con 1-3 linfonodi positivi, stato linfonodale N+ con 4 o più linfonodi positivi, stato linfonodale dopo NACT. Alcuni di questi quesiti sono già stati proposti nel capitolo 3.1, al quale si rimanda per le specifiche indicazioni all’irradiazione della parete toracica/mammella in base all’estensione del tumore primitivo, lasciando in questa sede una definizione più specifica relativamente all’irradiazione delle stazioni linfonodali in base al coinvolgimento linfonodale.

4.3.2 Irradiazione delle stazioni linfonodali in pazienti pN1mac sottoposte a sola Biopsia del Linfonodo Sentinella

Per anni, la linfoadenectomia (ALND) ha rappresentato il trattamento standard nelle pazienti con linfonodo sentinella (SN) positivo. L’entità dell’interessamento delle stazioni linfonodali ascellari micro e macroscopica è tra i più importanti fattori prognostici sfavorevoli nelle pazienti affette da carcinoma della mammella, insieme al profilo biomelocolare^1-5.

Nelle donne con carcinoma mammario e linfonodi clinicamente negativi l’introduzione della biopsia del linfonodo sentinella (SNLB) ha sostituito la dissezione ascellare (ALND) come standard per la valutazione dello stato linfonodale^6-8.

Secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC 2016)⁹ la presenza di cellule tumorali isolate (ITC, definite come aggregati di cellule di diametro complessivo < 0.2 mm o di numero inferiore a 200) non fa considerare la biopsia del SN come positiva. Le pazienti con tale presentazione hanno prognosi simile alle pazienti con linfonodi negativi (classificate pN0(i+)).

Vi è invece una definizione separata per la micrometastasi (pN1mi: dimensione > 0,2 mm e non superiore a 2,0 mm) e per la macrometastasi (dimensione > 2 mm). Globalmente il rischio di coinvolgimento dei linfonodi ascellari non-SN sembra correlato al carico di malattia presente nel LS: tale rischio è del 7-12% in caso di presenza di ITC, del 20-25% in caso di pN1mi e del 40-58% in caso di pN1^10,11. Nonostante ciò il tasso di recidiva ascellare è stato osservato solo nello 0.3% per le pazienti con micrometastasi e nello 0.7% per le pazienti con macrometastasi, come documentato in una revisione retrospettiva di 30 studi, in 7.151 donne con linfonodo sentinella positivo non sottoposte a ALND di completamento con un follow-up mediano di 45 mesi¹². La maggior parte degli studi riporta dati contrastanti sul significato prognostico della micrometastasi¹³.

La possibilità di omettere la ALND in pazienti con micro o macrometastasi del linfonodo sentinella (pN1 sn) ha rappresentato per lungo tempo un tema ampiamente dibattuto. I risultati degli studi ACOSOG Z0011^10,14,15, IBCSG 23-01¹⁶ - che a differenza del precedente prevedeva sia una chirurgia conservativa che la mastectomia - hanno dimostrato che, nelle donne con un tumore mammario T1-T2 (<3cm), SNLB positivo con minimo coinvolgimento linfonodale, sottoposte a, intervento chirurgico e radioterapia (se non mastectomizzate) e/o trattamento sistemico, la ALND può essere omessa senza compromettere il controllo locoregionale e la sopravvivenza.

In particolare, lo studio ACOSOG Z0011 ha arruolato pazienti cT1-2 cN0 con riscontro di 1-2 micro-macrometastasi del SN, randomizzate ad esecuzione di ALND o non ulteriori procedure a livello ascellare. I dati relativi alla pubblicazione dell’update dello studio¹⁵, con un follow-up mediano di 9.3 anni, confermano una OS a 10 anni del 83.6% nel gruppo della ALND versus 86.3% nel gruppo della SNLB (differenza non statisticamente significativa). È necessario però sottolineare alcuni limiti e bias. Lo studio è stato chiuso prematuramente per la bassa percentuale di eventi (morte) registrati ed inoltre il 19.4% delle pazienti risultava perso al follow up a 5 anni, inficiando la potenza statistica e la qualità dei risultati. Altro aspetto riguarda la minima percentuale (16%) di pazienti arruolate con recettori ormonali (ER/PgR) non espressi e l’assenza di stratificazione sulla base dello stato di Her-2, che non consente di verificare quale sia l’impatto prognostico dei diversi profili molecolari in tale setting di studio. Infine, i dati relativi al trattamento radiante delle pazienti arruolate¹⁷ sono stati dettagliatamente riportati in termini di estensione del campo (tangents, high tangents, supraclavicular field) solo in 228 pazienti (29%).

È importante ricordare che è possibile, mediante l’utilizzo di campi tangenti con margine craniale più elevato (high tangents), la somministrazione di una dose maggiore di radioterapia ai linfonodi di I e II livello ascellare, senza raggiungere però una adeguata dose terapeutica^18-20.

Il trial IBCSG 23-01 ha arruolato esclusivamente casi pN0 (i+) e pN1mic, ma, a differenza dello studio Z0011, era consentito sia l’intervento chirurgico conservativo che la mastectomia¹⁶. Pur essendo sostanzialmente gravato da simili limitazioni statistiche e di selezione delle pazienti dello studio Z0011, gli autori concludono che, con una DFS a 5 anni dell’87.8% (con SN pNmic e ALND) versus 84.4% (con SN pNmic e senza ALND), la ALND può essere omessa nelle pazienti con tumore mammario iniziale con un minimo coinvolgimento linfonodale, riducendo la tossicità post-chirurgica senza impattare significativamente sulla sopravvivenza. Tali risultati sono stati confermati dalla pubblicazione dell’update dello studio²¹ con 9.7 anni di follow up mediano e una DFS a 10 anni del 74.9% nel braccio ALND versus 76.8% nel braccio SNLB (p: N.S.); il tasso di recidive ascellari è risultato leggermente più elevato nel gruppo di pazienti sottoposto a mastectomia (DFS 70.5% vs 76.4% nel gruppo sottoposto a chirurgia conservativa), ma comunque ritenuto accettabile.

Diversi trials randomizzati e metanalisi hanno dimostrato in pazienti sottoposte a radioterapia adiuvante un significativo vantaggio in termini di recidiva di malattia e sopravvivenza^22-23. Parimenti la metanalisi dell’EBCTCG²⁴ conferma che dopo mastectomia e dissezione ascellare, oltre al trattamento sistemico, la RT estesa anche alle stazioni linfonodali, riduce sia l’incidenza della recidiva sia la mortalità anche in donne con 1-3 linfonodi positivi. In letteratura pochi studi analizzano l’estensione ottimale della terapia locoregionale nelle pazienti con linfonodo sentinella positivo e non sottoposte a ALND. Alcuni autori ipotizzano un ruolo della RT estesa alle stazioni linfonodali regionali in alternativa alla linfoadenectomia²⁵.

Due trials randomizzati hanno investigato tale aspetto.

Lo studio EORTC 10981-22023 “AMAROS”²⁶ ha randomizzato 1425 donne con SLN positivo a ricevere ALND o irradiazione estesa alla regione ascellare (livelli I-III e parte mediale della fossa sovraclaveare), sia dopo intervento chirurgico conservativo che dopo mastectomia. Con un follow up mediano di 5 anni, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in termini di recidiva linfonodale (0.43% nel braccio ALND vs 1.19% nel braccio RT) e DFS (86.9% vs 82.7%); inoltre, il linfedema è stato riportato più frequentemente nel gruppo di pazienti sottoposte a ALND (23% vs 11%). Sfortunatamente, anche questo studio risulta statisticamente sotto potenziato a causa del limitato numero di eventi (recidive) e del breve periodo di osservazione.

Lo studio ungherese OTOASOR²⁷ (dissezione ascellare versus radioterapia linfonodale regionale nello stadio I e II con pN1sn) ha riportato analoghi risultati, dimostrando che l’irradiazione non è statisticamente inferiore rispetto all’opzione chirurgica. Dopo 8 anni di follow up mediano, la recidiva ascellare è stata del 2% nel gruppo sottoposto a ALND e del 1.7% nel gruppo sottoposto a RT, con una DFS pari a 72.1% vs 77.4%, rispettivamente.

In considerazione di tali evidenze, le recenti linee guida ASCO 2017 ed ESMO 2019^28-29 supportano l’omissione della ALND in pazienti con micrometastasi o 1-2 macrometastasi al SN trattate con radioterapia adiuvante (campi tangenziali). Inoltre, in tali casi, nelle linee guida ESMO, il trattamento radiante esteso alla regione ascellare viene considerato una valida alternativa alla ALND, con livello di evidenza IIA.

Occorre, alla luce degli studi analizzati, fare una netta distinzione tra pN1mi e pN1mac nelle diverse condizioni prognostiche e biomolecolari. Nei casi di micrometastasi al linfonodo sentinella non viene oggi ritenuta più necessaria la dissezione ascellare, così come il trattamento radiante. In caso di macrometastasi invece, poiché il rischio di ulteriore diffusione nei linfonodi non-SN aumenta fino al 40-58%, la procedura che prevede solo la SNLB non rappresenta lo standard terapeutico per tutte le pazienti. In queste situazioni, in caso di omissione della linfoadenectomia, la RT potrebbe rappresentare un’alternativa, ma sono necessari ulteriori studi, attualmente in corso, per definire indicazioni, dosi e volumi ottimali. Di particolare interesse risultano diversi Trials Europei^30-33 che valutano possibili alternative alla dissezione ascellare in pazienti pN1mac (nessun trattamento della regione ascellare o sola radioterapia). Nel recente aggiornamento del documento Senonetwork sul trattamento dell’ascella³⁴ viene ribadito il ruolo e la valutazione dei fattori di rischio clinici/biologici individuali nella definizione dei volumi di irradiazione in presenza di BLS positivo per macrometastasi qualora si ometta la linfoadenectomia, specificando che in assenza di tali fattori la paziente è candidata a radioterapia sulla sola mammella, mentre in presenza di fattori di rischio sfavorevoli l’irradiazione linfonodale del I e II livello ascellare potrebbe sostituire la linfoadenectomia.

Poiché l’indicazione alla RT sui linfonodi sovraclaveari/III livello, è sempre stata correlata al dato istopatologico, in assenza di ALND, sono stati proposti numerosi modelli matematici per valutare la probabilità di coinvolgimento linfonodale sulla base dei fattori prognostici³⁵. I nomogrammi e i sistemi di score offrono, tuttavia, soltanto delle stime di rischio che devono essere valutate su base individuale per ciascuna paziente^36-38. Tecnicamente il I e il II livello linfonodale ascellare andrebbero sempre contornati, in modo da verificare la reale copertura con i campi tangenti, che potrebbero eventualmente essere modificati per includere questi livelli all’interno di dosi adeguate (vedi Capitolo 5).

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	Nelle pazienti con pN1mac dopo BLS, in presenza di fattori prognostici sfavorevoli, l’irradiazione linfonodale può sostituire/ compensare l’astensione dalla ALND	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

4.3.3 Irradiazione delle stazioni linfonodali in pazienti pN1 con 1-3 linfonodi positivi dopo Linfoadenectomia Ascellare

Le indicazioni al trattamento dei linfonodi di drenaggio del distretto mammario dipendono, oltre che dal reperto di malattia metastastica, dall’adeguatezza della dissezione ascellare. Dopo mastectomia o chirurgia conservativa e linfoadenectomia ascellare adeguata, nelle pazienti affette da carcinoma mammario ad alto rischio (es. T3-T4 e/o con 4 o più linfonodi ascellari positivi), l’irradiazione linfonodale è ormai consolidata, poiché la radioterapia riduce il rischio di ripresa loco-regionale, aumenta la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale^23,39-45. I volumi di irradiazione sono in questo caso i linfonodi sovraclaveari ed infraclaveari omolaterali, a comprendere i linfonodi del III livello ascellare, in quanto sede più frequente di recidiva regionale^46,47, associati alla parete toracica o alla mammella (vedi Capitolo 3.1).

Nelle pazienti con malattia pT1-2 e 1-3 linfonodi ascellari positivi l’irradiazione delle stazioni linfonodali è ancora oggetto di dibattito. Recentemente una rianalisi del Breast International Group 02-98 Trial ha mostrato come le pazienti con queste caratteristiche abbiano presentato tassi di recidiva loco regionale a 10 anni ridotti dopo RT (2.5% vs 6.5%, HR=0.29, p=.005) senza tuttavia mostrare beneficio in termini di sopravvivenza cancro-specifica (84.3% vs 83.9%, HR=0.98, p=0.91). Gli autori concludono pertanto che l’indicazione andrebbe stabilita in ambito multidisciplinare in base a fattori di rischio individuali⁴⁸.

Riguardo l’irradiazione dei linfonodi della catena mammaria interna in caso di negatività clinica, al momento attuale, non c’è ancora parere unanime. Infatti, sebbene vari studi abbiano dimostrato un vantaggio in termini di riduzione degli eventi di recidiva locale nelle pazienti sottoposte ad irradiazione della catena mammaria interna, soprattutto nei casi con malattia localizzata nei quadranti mediali della ghiandola e/o in presenza di fattori prognostici sfavorevoli, l’eterogeneità degli schemi terapeutici applicati non permette di trarre conclusioni definitive sul suo reale vantaggio^{23,39,47,49,50}. Recentemente sono stati pubblicati i risultati con follow up a 15 anni del trial EORTC 22922/10925⁵¹ e che ha incluso pazienti con tumore mammario in stadio I-III e linfonodi ascellari positivi o tumore primitivo centrale o mediale, randomizzate a ricevere o meno l’irradiazione dei linfonodi della catena mammaria interna e sovraclaveari. Tali dati hanno confermato un beneficio significativo derivante dalla irradiazione in termini di riduzione delle recidive locali e della mortalità cancro-relata. Non è invece risultata significativa l’associazione con un miglioramento della sopravvivenza.

Alla luce delle recenti evidenze e della più ampia disponibilità di tecnologie di irradiazione avanzate, sarebbe importante riconsiderare l’irradiazione dei linfonodi della catena mammaria interna anche in caso di negatività clinica, definendo specifici sottogruppi di pazienti in cui il beneficio potrebbe essere superiore. È di recente pubblicazione un lavoro che riassume la variabilità esistente in tal senso nelle differenti linee guida internazionali⁵². Da tale analisi emerge come sia un atteggiamento unanimemente condiviso la valutazione della irradiazione della catena mammaria interna nelle pazienti pT4 e/o pN2-3 e nelle pazienti pT3 o pN1 con fattori di rischio sfavorevoli o tumore centrale/mediale.

Per quanto riguarda la dose di prescrizione, il frazionamento convenzionale è di norma quello utilizzato per l’irradiazione delle stazioni linfonodali. Singole esperienze monoistituzionali prospettiche e retrospettive sono disponibili in letteratura sull’utilizzo dell’ipofrazionamento in quest’ambito, ed anche se non dimostrato in maniera definitiva, i dati da essi derivati sembrerebbero suggerire un’efficacia del trattamento paragonabile al frazionamento convenzionale in termini di tassi di recidiva locale e sopravvivenza generale, senza impattare negativamente sulla tossicità acuta e tardiva, sebbene in presenza di risultati controversi in termini di effetti collaterali a lungo termine^23,53-55. Sono stati recentemente pubblicati i risultati del primo studio randomizzato di fase III (non inferiorità) di confronto tra frazionamento convenzionale (50 Gy in 25 frazioni) e ipofrazionamento (43.5 Gy in 15 frazioni) in pazienti sottoposte a mastectomia con almeno 4 linfonodi positivi o stadiazione del tumore primario pari a T3-4⁵⁶. Gli autori non riportano differenze significative tra i due gruppi in termini di recidiva locoregionale a 5 anni o tossicità acuta e tardiva, eccetto per la tossicità cutanea acuta di grado 3, significativamente minore nel braccio dell’ipofrazionamento (3% vs 8%, p<0.0001). Tali risultati sono incoraggianti seppur condizionati da un breve follow-up che non consente una valutazione definitiva di eventuali tossicità a lungo termine.

Per i seguenti 4 quesiti si fa specifico riferimento anche alle indicazioni poste nel Capitolo 3.1.

In caso di fattori prognostici sfavorevoli (vedi Capitolo 1, Paragrafo 1.4.5), il rischio di recidiva loco-regionale, senza RT, può superare il 20%, con conseguente impatto negativo sulla sopravvivenza globale^43,57. Vari studi hanno dimostrato un aumento di recidiva loco-regionale ed un peggioramento dell’OS in caso di omissione della RT sulle stazioni linfonodali in pazienti con 1-3 linfonodi metastatici^37,58. Anche nella recente metanalisi dell’EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group)²⁴, pur con le possibili criticità legate alla eterogeneità delle pazienti, nei casi con 1-3 linfonodi positivi la radioterapia ha ridotto il rischio di recidiva globale di 1/3 e la mortalità di 1/5. Una ulteriore recente metanalisi e revisione sistematica ribadisce il beneficio della radioterapia sulla recidiva locoregionale in pazienti dopo mastectomia ed in presenza di 1-3 linfonodi interessati, con un minor impatto sulla sopravvivenza⁵⁹.

Restano da definire alcune contraddizioni ad oggi ancora non risolte in merito alle indicazioni della RT post-operatoria. In particolare, a fronte del suddetto riconosciuto vantaggio dell’irradiazione sui linfonodi in caso di 1-3 positivi, in pazienti ad alto rischio, le ultime Linee Guida ASCO-ASTRO-SSO, pur ribadendo che la radioterapia post-mastectomia riduce il rischio di recidiva locoregionale, a distanza e mortalità per pazienti con pT1-2, ritengono che possano esistere sottogruppi di pazienti con rischio di recidiva molto basso, per le quali il beneficio assoluto della radioterapia post-operatoria è superato dalle potenziali tossicità; pertanto nel porre l’indicazione al trattamento adiuvante, in queste situazioni, si raccomanda la valutazione individualizzata all’interno di un team multidisciplinare⁶⁰.

Infine, in una determinata categoria di pazienti, potrebbe essere indicato effettuare il trattamento radiante sulla sola parete toracica, senza includere i drenaggi linfonodali. Si attendono per questo i risultati del trial SUPREMO⁶¹.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	La radioterapia dopo mastectomia e linfoadenectomia ascellare nelle pazienti con malattia pT1-2 e 1-3 linfonodi ascellari positivi può essere proposta in presenza di fattori prognostici sfavorevoli.	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Molti studi randomizzati e metanalisi^23,39-42 hanno dimostrato che la radioterapia determina una riduzione delle recidive loco-regionali e un miglioramento della sopravvivenza globale in tutti i sottogruppi analizzati, indipendentemente dal numero di linfonodi ascellari positivi. Negli studi condotti da Recht, et al. e Katz, et al.^43,44, inoltre, disegnati per esaminare il ruolo della chemioterapia adiuvante e nei quali le pazienti non erano state sottoposte a radioterapia post-operatoria, è stata osservata una maggiore incidenza di recidive loco-regionali, principalmente a carico della parete toracica e dei linfonodi sovraclaveari, nel sottogruppo di pazienti con 4 o più linfonodi positivi e con tumori di dimensioni superiori a 4-5 cm. I vantaggi della radioterapia post-mastectomia in tutte le pazienti N+ sono anche confermati dalla recente metanalisi dell’EBCTCG del 2014²⁴. I dati di letteratura su cui si basano le attuali indicazioni al trattamento radiante derivano da studi effettuati in un periodo storico che precede di molti anni quello attuale, con conseguenti notevoli cambiamenti negli schemi di terapia sistemica, nelle tecniche e nell’accuratezza della RT. Non è possibile, inoltre, nessuna valutazione dei fattori bio-patologici, a cui si dovrà invece fare riferimento negli studi futuri.

Concludendo, nel caso qui considerato di malattia localmente avanzata (pT3-pT4), seppure con limitato coinvolgimento linfonodale (linfonodi ascellari positivi 1-3), il trattamento radiante comprensivo delle stazioni linfonodali, è giustificato dall’estensione del T che costituisce un importante fattore di rischio per la recidiva loco-regionale.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
A	Nelle pazienti con malattia pT3-4 e 1-3 linfonodi ascellari positivi, dopo mastectomia e linfoadenectomia ascellare, la radioterapia della parete toracica e delle stazioni linfonodali di drenaggio non trattate chirurgicamente dovrebbe essere proposta e considerata parte integrante del trattamento.	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Molti studi pubblicati in questi ultimi anni, prevalentemente retrospettivi, hanno valutato il ruolo della RT regionale nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi dopo chirurgia conservativa e linfadenectomia. Pur nella loro eterogeneità legata al numero di pazienti, periodo analizzato, schemi di terapia sistemica adiuvante e volumi di irradiazione, questi studi confermano l’importanza dei fattori di rischio precedentemente citati nelle pazienti mastectomizzate e, in particolare, l’associazione tra di loro. Ciò che emerge complessivamente è che, anche dopo chirurgia conservativa, la RT delle stazioni linfonodali dovrebbe essere presa in considerazione se coesistono due o più di questi fattori di rischio^49,62,63.

I risultati definitivi di due studi randomizzati, MA.20⁶⁴ ed EORTC22922–10925⁶⁵, che hanno valutato il ruolo dell’irradiazione linfonodale regionale (linfonodi sovra-sottoclaveari, catena mammaria interna e linfonodi ascellari) in pazienti N1 o N0 ad alto rischio sottoposte a chirurgia conservativa o mastectomia, hanno mostrato che la radioterapia linfonodale regionale incrementa la DFS a 10 anni e riduce il tasso di recidive locali e a distanza, senza tuttavia ottenere un chiaro incremento della OS. Tale dato è stato poi confermato dalla recente pubblicazione con i risultati a lungo termine del trial EORTC22922–10925⁵¹. La metanalisi congiunta dei 2 trials⁶⁶ aveva invece mostrato anche un beneficio in termini di OS a favore dell’irradiazione regionale linfonodale. Tuttavia, l’eterogeneità dei pazienti inclusi e la mancanza dei dati individuali degli stessi non ha reso possibile una analisi dei sottogruppi di pazienti in base a fattori di rischio.

L’indicazione al trattamento radiante sulle stazioni linfonodali in queste pazienti dovrebbe essere considerata se coesistono due o più fattori di rischio sfavorevoli^49,62,63. È comunque, opportuna la discussione multidisciplinare di ogni caso clinico e una scelta condivisa con la paziente, dopo un’attenta valutazione dei rischi/benefici.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	Nelle pazienti con malattia pT1-2 e con 1-3 linfonodi ascellari positivi dopo chirurgia conservativa e linfadenectomia, la radioterapia sulle stazioni linfonodali non trattate chirurgicamente può essere proposta in presenza di fattori di rischio	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

4.3.4 Irradiazione delle stazioni linfonodali in pazienti pN2-3 con ⩾ 4 linfonodi positivi dopo Linfoadenectomia Ascellare

Il vantaggio della radioterapia postoperatoria nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi è stato evidenziato dalle meta-analisi dell’EBCTCG in termini di recidiva locale, di sopravvivenza cancro-specifica e di OS (con un vantaggio a 20 anni del 7.6% dai dati pubblicati nel 2014), indipendentemente dall’utilizzo della chemioterapia adiuvante⁹. La RT sulle sole stazioni linfonodali di drenaggio, omettendo l’irradiazione della parete toracica, ha un impatto sul controllo loco-regionale ma non su tutte le recidive né sulla sopravvivenza cancro specifica⁶⁷. I principali Gruppi di Studio/Società Scientifiche e le Linee Guida raccomandano, in queste situazioni, l’irradiazione delle stazioni linfonodali di drenaggio^24,68-70. Nei trial analizzati nelle metanalisi dell’EBCTCG non sono stati utilizzati farmaci di ultima generazione né le classificazioni molecolari attualmente in uso. In tal senso, perciò, potrebbe esistere una categoria di pazienti con profilo molecolare di malattia ad alto rischio di ricaduta sistemica (es. triple negative) in cui la radioterapia, pur riducendo il rischio di recidiva loco-regionale, non comporti un reale vantaggio in termini di sopravvivenza cancro-relata⁷¹.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Nelle pazienti affette da neoplasia mammaria localmente avanzata (stadio III) sottoposte a chirurgia conservativa o mastectomia e linfoadenectomia ascellare con linfonodi positivi ⩾ 4 si dovrebbe proporre l’irradiazione della parete toracica e delle stazioni linfonodali non trattate chirurgicamente per ridurre la recidiva locoregionale ed impattare favorevolmente sulla sopravvivenza	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Per la definizione dei volumi si rimanda alla specifica APPENDICE DI CONTORNAMENTO

4.3.5 Irradiazione delle stazioni linfonodali dopo Terapia Medica Neoadiuvante

La somministrazione di terapia medica neoadiuvante (NAT) prima dell’intervento chirurgico è considerata un valido approccio, sia per rendere operabili neoplasie localmente avanzate, sia per favorire la chirurgia conservativa qualora questa non sia possibile all’esordio della malattia per le dimensioni della neoplasia in rapporto al volume della mammella⁷². Molteplici studi randomizzati non hanno documentato differenze significative in sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale tra terapia medica primaria e adiuvante, ed hanno identificato nel miglior trattamento locoregionale della malattia il vantaggio elettivo della NAT⁷². La NAT inoltre può consentire il “down staging” anche del cavo ascellare, con possibile negativizzazione dello stato linfonodale⁷³ e la potenziale sterilizzazione di focolai ad elevata probabilità di diffusione metastatica. Ad oggi in letteratura esistono informazioni limitate circa il tasso di LRR dopo NAT. I dati relativi ai fattori predittivi di ricaduta locoregionale dopo NAT sono piuttosto eterogenei, ma convergono nell’identificare lo stato clinico linfonodale, la dimensione della neoplasia primaria e la risposta al trattamento medico quali principali fattori di rischio. L’indicazione all’irradiazione delle stazioni linfonodali, quindi, dovrebbe essere basata su tali fattori.

Il ruolo della dissezione ascellare è stato messo in discussione dai risultati dello studio NSABP B-04 che ha dimostrato come, in paziente con ascella clinicamente negativa, vi sia un rischio di circa il 40% di presenza di linfonodi N+ subclinici ma di questi solo il 17.8% vada poi incontro a recidiva a dieci anni. L’aggiunta della ALND e la radioterapia sulle stazioni linfonodali non migliorano gli outcomes a lungo termine^74,75. Nonostante ciò, la dissezione rimane il gold standard nella stadiazione dell’ascella perché fornisce: un eccellente controllo regionale di malattia, informazioni prognostiche ed aiuta a definire le candidate alle terapie adiuvanti (sia chemio che radioterapia), oltre a confermare un aumento del controllo regionale di malattia,^75,76. I dati relativi ai fattori predittivi indipendenti di LRR sono piuttosto eterogenei, ma convergono nell’identificare lo stadio clinico (dimensioni della neoplasia e carico di malattia ascellare) e la risposta al trattamento medico quali principali fattori di rischio. L’indicazione all’irradiazione delle stazioni linfonodali, quindi, dovrebbe essere basata su tali fattori⁷⁷. In accordo con le linee guida NICE non ci sono abbastanza evidenze per escludere la radioterapia sulle stazioni linfonodali in nessun sottogruppo di pazienti. La radioterapia dopo NAT dovrebbe essere offerta a tutte le donne con tumori localmente avanzati e infiammatori e alle pazienti cN2, mentre nelle pazienti pT3 con linfonodi negativi dopo NAT o alle pazienti cN1 dovrebbe essere considerata⁷⁸. In una recente analisi retrospettiva di tre studi randomizzati⁷⁹ è stato dimostrato che la radioterapia riduce il rischio di recidiva locoregionale soprattutto nei pazienti cT3/4 e nelle pazienti cN+ comprese le ypN0 senza un vantaggio in DFS. Myhashita, et al.⁸⁰ in un’analisi di popolazione ha evidenziato che la radioterapia ha un impatto positivo nella sopravvivenza libera da recidiva locoregionale, nella sopravvivenza libera da metastasi e in quella globale solo nelle pazienti ypN2-3 ma non in quelle ypN1-ypN0. Il non beneficio dell’irradiazione linfonodale nelle pazienti ypN0 è stato confermato da un altro lavoro indipendentemente dall’istotipo biomolecolare e dalla risposta del tumore primitivo⁸¹. Anche l’analisi combinata degli studi NSABP B-18 e B-27⁸², ha confermato quali principali fattori predittivi di LRR, lo stato clinico linfonodale (cN0 versus cN+) e la risposta al trattamento medico, evidenziando un significativo incremento del rischio di LRR nelle pazienti con persistenza di malattia linfonodale indipendentemente dalla risposta alla terapia medica neoadiuvante. In queste pazienti, dopo NAT e ALND, il rischio di recidiva linfonodale appare correlato anche alla presentazione clinica (2-3% a 10 anni nel gruppo cN0 versus 7-8% nel gruppo cN+); a tal riguardo si deve notare che il tasso di LRR in questa analisi è stato riportato considerando solo il primo evento di recidiva: i dati, quindi, potrebbero sottostimare il reale tasso di recidiva linfonodale in questa tipologia di pazienti. La percentuale di recidive linfonodali risulta, invece, essere inferiore al 2% nelle pazienti con risposta patologica completa (ypN0) dopo NAT^82-84. La risposta patologica completa è un surrogato importante per definire l’outcome delle pazienti. Tuttavia nelle pazienti con carcinoma mammario avviate a terapia medica neoadiuvante e dissezione linfonodale ascellare non vi è parere unanime sull’irradiazione delle stazioni linfonodali in caso di risposta patologica completa, in quanto c’è una mancanza considerevole di evidenze di qualità elevata^85,86.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
A	Nelle pazienti con carcinoma mammario avviate a terapia medica neoadiuvante e chirurgia con dissezione linfonodale ascellare l’irradiazione delle stazioni linfonodali dovrebbe essere proposta in presenza di linfonodi patologici dopo terapia medica neoadiuvante per ridurre il rischio di recidiva locoregionale	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

La stadiazione clinico-strumentale del cavo ascellare eseguita prima della NAT fornisce informazioni circa lo stato linfonodale ascellare senza l’effetto confondente della terapia medica, ma l’utilità clinica di questa informazione è limitata dal momento che generalmente non ha effetto riguardo all’indicazione alla terapia sistemica. Il gold standard precedentemente accettato della dissezione linfonodale ascellare per la stadiazione è stato recentemente messo in discussione dalla diffusione della biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) sia nelle pazienti con ascella clinicamente negativa che nei casi di iniziale positività linfonodale⁸⁷, al fine di evitare la dissezione linfonodale sia nelle pazienti con negatività linfonodale ab inizio che in quelle che raggiungono una negatività linfonodale dopo NAT. Oltre alla mancanza di dati sull’impatto prognostico che l’astensione dalla dissezione linfonodale ascellare potrebbe avere in queste pazienti, alcuni autori non sembrerebbero favorevoli alla SLNB eseguita prima della NAT poiché questa procedura potrebbe potenzialmente alterare il circolo linfatico e quindi condizionare sia le vie di diffusione linfonodale metastatica che l’informazione riguardo il reale grado di down-staging⁸⁸. Un’alternativa ragionevole alla stadiazione chirurgica pre-NAT è rappresentata dall’agoaspirato linfonodale (Fine Needle Aspiration, FNA)⁸⁹. Questo approccio può aiutare a stabilire la presenza di malattia in questa sede senza alterare l’anatomia del cavo ascellare, marcare i linfonodi per una futura rimozione chirurgica e fornire direttamente informazioni in merito alla risposta delle metastasi ascellari. D’altra parte, uno dei maggiori argomenti a favore della biopsia del linfonodo sentinella eseguito prima della NAT è che esso potrebbe aiutare a identificare le pazienti candidate ad un trattamento radioterapico loco-regionale. Infatti, utilizzando come fattori predittivi indipendenti di LRR lo stadio clinico (dimensioni della neoplasia e carico di malattia ascellare) e la risposta al trattamento medico, sembrerebbe possibile (in base alle caratteristiche di malattia pre-trattamento e alla risposta alla NAT) stratificare e potenzialmente comprendere quelle che saranno le pazienti a maggior rischio di ricaduta loco-regionale e che quindi potrebbero realmente giovarsi di un trattamento radiante a livello delle stazioni linfonodali⁹⁰. Tuttavia prima che tale approccio diventi standard (soprattutto nei pazienti cN+) e alla luce dei risultati degli studi retrospettivi presenti in letteratura^91,92, che riportano un più basso tasso di LRR e una più alta OS con l’aggiunta della RT post-operatoria dopo NAT, risultano fondamentali i dati degli studi clinici randomizzati in corso per comprendere quali pazienti in risposta patologica completa possano beneficiarsi di un trattamento radioterapico per ridurre il rischio di LRR (NSABP B-51/RTOG 1304 trial). Alla recente Consensus Conference di St. Gallen il panel di esperti si è espresso fortemente a favore della procedura del SLNB eseguita dopo la NAT, in donne che si presentano all’esordio con ascella clinicamente negativa⁹³. La biopsia del linfonodo sentinella post-NAT non solo potenzialmente evita la necessità di eseguire una dissezione ascellare nel 30-40% delle pazienti, ma è in grado di fornire informazioni in merito al down-staging patologico^94,95, dato che rappresenta un importante fattore prognostico e un marker surrogato di aumentata OS (soprattutto nelle pazienti triple negative e HER2 positive). La fattibilità e l’accuratezza della SLNB dopo NAT è stata studiata in diversi scenari clinici e specialmente in pazienti che si presentano con documentato coinvolgimento ascellare all’esordio, concludendo che questa metodica, eseguita dopo NAT, è una procedura adeguata in alternativa alla dissezione^96-102,89. Tuttavia, sono ancora in corso studi in cui gli autori suggeriscono che ulteriori analisi dei fattori associati con un elevato False Negative Rate (FNR) siano necessari, prima di utilizzare in modo diffuso il linfonodo sentinella in queste pazienti¹⁰³. Al fine di ottimizzare l’accuratezza della SLNB dopo NAT nelle pazienti con documentato coinvolgimento linfonodale all’esordio, devono essere prese in considerazione alcune importanti misure: una corretta selezione delle pazienti (clinicamente T1 2N1 con basso rischio di recidiva loco-regionale), mappatura con doppio marcatore, identificazione e rimozione di 2 o più linfonodi sentinella, posizionamento di clip nel linfonodo coinvolto e recupero al momento della SLNB. L’identificazione del linfonodo sentinella nella chirurgia ascellare rimane un tema oggetto di studi clinici^104,105. Galimberti, et al.¹⁰⁶ hanno valutato retrospettivamente 396 pazienti con cT1-4cN0-2 con una risposta patologica completa (ycN0) o persistente cN0 dopo NAT trattate con sola biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) senza ALND se ypN0SLNB. Con un follow-up mediano di 61 mesi, solo una recidiva ascellare è stata osservata nelle pazienti cN1-2 che presentavano all’intervento chirurgico una malattia ypN0SLNB senza ALND. Questi risultati suggerirebbero la SLNB una procedura accettabile nelle pazienti cN1-2 che diventano ycN0 post-NAT. Tuttavia queste conclusioni dovranno essere verificate ed eventualmente confermate dagli studi clinici in corso. Lo Studio GAENA 2 ha riportato che in pazienti cN1-2 con SLNB ypN0 post-NAT la dimensione del tumore residuo al seno ⩾ 5 mm e l’invasione linfo-vascolare sono fattori predittivi indipendenti di coinvolgimento linfonodale. Il rischio di coinvolgimento linfonodale positivo nelle pazienti con ypN0 post-NAT è infatti basso (pari al 3,7%) se l’invasione linfo-vascolare è assente e la dimensione del tumore residuo è inferiore a 5 mm, indipendentemente dal numero di SLN rimossi¹⁰⁷. In conclusione, la stadiazione dell’ascella con SNLB dopo NAT ha degli importanti benefici clinici, oltre a ridurre l’impatto della chirurgia ad un unico tempo. È infatti in grado di ridurre il tasso di dissezioni linfonodali, fornisce informazioni dirette circa la chemiosensibilità ed è un importante fattore prognostico e un promettente strumento per guidare successive decisioni terapeutiche loco-regionali e sistemiche. Per le pazienti con documentato coinvolgimento linfonodale clinico all’esordio e che risultano avere una positività di malattia al linfonodo sentinella eseguito dopo terapia medica neoadiuvante il trattamento standard ad oggi prevede la dissezione linfonodale ascellare. Lo studio ALLIANCE A011202 randomizza questa tipologia di pazienti a dissezione linfonodale versus non ulteriori terapie chirurgiche (prevedendo l’irradiazione regionale linfonodale), al fine di valutare se l’esclusione della dissezione ascellare non comprometta gli outcomes clinici¹⁰⁸. Per le pazienti con carcinoma mammario clinicamente positivo all’esordio per interessamento ascellare di malattia, avviate a terapia medica neoadiuvante con risposta clinico-radiologica e successiva biopsia del linfonodo sentinella risultata negativa, la radioterapia sulle stazioni linfonodali non dovrebbe essere eseguita, poiché tali pazienti potrebbero essere considerate a basso rischio di recidiva loco-regionale. Tuttavia, tale parere non è unanime e si attendono i risultati degli studi clinici randomizzati in corso. A livello nazionale, ha preso avvio lo studio NEONOD 2 che l’AIRO in accordo con i colleghi chirurghi senologi ha condiviso nella stesura del protocollo per uniformare nei vari centri la procedura radioterapica. Si tratta di uno studio clinico non-controllato disegnato come uno studio di non-inferiorità per verificare se l’omissione di intervento sui linfonodi ascellari nelle pazienti con SLNypN1mi (biopsia linfonodo sentinella micrometastatico) dopo NAC non comporti un peggioramento significativo nella sopravvivenza o nel rischio di recidiva locoregionale o a distanza rispetto a pazienti con SLN negativo (SLNypN0) per cui l’omissione di trattamento ascellare rappresenta attualmente il trattamento standard¹⁰⁹. Il ruolo dell’irradiazione linfonodale così come la completa omissione di ogni trattamento a livello ascellare nelle pazienti cT1-2 cN1-ypN0 è in corso di valutazione nello studio NSABP B-51. In attesa di dati più maturi e solidi basare la decisione terapeutica su raccomandazioni internazionali e condivise può essere la scelta vincente per le nostre pazienti¹¹⁰.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	Nelle pazienti con carcinoma mammario clinicamente negativo all’esordio per interessamento ascellare di malattia, avviate a terapia medica neoadiuvante e successiva biopsia del linfonodo sentinella risultata negativa, la radioterapia ascellare non dovrebbe essere eseguita perché il rischio di recidiva loco-regionale è basso.	Negativa debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Bassa.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione
B	Nelle pazienti con carcinoma mammario clinicamente positivo all’esordio per interessamento ascellare di malattia (cT1-2 N1con basso rischio di recidiva loco-regionale), avviate a terapia medica neoadiuvante con risposta clinico-radiologica e successiva biopsia del linfonodo sentinella risultata negativa, la radioterapia delle stazioni linfonodali non dovrebbe essere eseguita.	Negativa debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Bassa

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4.4.1 Introduzione

L’irradiazione parziale della mammella (partial breast irradiation, PBI) è un approccio terapeutico che prevede l’irradiazione postoperatoria di un volume ridotto di mammella residuo, volto a comprendere il letto operatorio. La PBI in pazienti ben selezionate, a basso rischio di recidiva, garantisce un controllo locale non inferiore rispetto alla irradiazione di tutta la ghiandola mammaria (whole breast irradiation, WBI) ed un miglior profilo di tossicità. La PBI è un trattamento che può essere erogato utilizzando differenti tecniche, come radioterapia a fasci esterni (EBRT), brachiterapia (BT) e radioterapia intraoperatoria (IORT/IEORT), che sono state oggetto di studi prospettici di fase II e III.

La PBI rappresenta un’opzione terapeutica alternativa in pazienti selezionate affette da neoplasia mammaria in fase iniziale. Essa permette un tempo di trattamento complessivo minore (quando accelerata), una diminuzione di tessuto mammario sano irradiato ed una conseguente potenziale riduzione della tossicità e delle liste di attesa, se confrontata con il trattamento WBI. Il ruolo della PBI è stato studiato in ampi studi prospettici di fase 3, con tecniche differenti^1-7. La maggior parte dei risultati pubblicati hanno mostrato esiti contrastanti in termini di recidive locali di malattia, senza però evidenziare differenze statisticamente significative in termini di sopravvivenza globale nel confronto con la WBI⁷.

4.4.2 PBI con Fasci esterni di Fotoni

Il trial IMPORT LOW¹, studio di non inferiorità a 3 bracci con schema ipofrazionato di 15 frazioni (WBI a 40 Gy senza boost versus WBI a dose ridotta di 36 Gy con boost fino a 40 Gy versus PBI a 40 Gy) ha arruolato pazienti affette da neoplasia mammaria in fase iniziale di tipo luminale, perfettamente in linea con le raccomandazioni Groupe Europeen de Curietherapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO)⁸ e con la consensus aggiornata nel 2017 American Society for Radiation Oncology (ASTRO)⁹. Infatti, la maggior parte delle pazienti arruolate presentavano stato linfonodale pN0 (98%), grado tumorale 1-2 (91%), recettore per gli estrogeni (ER) positivo (95%), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negativo (94%).

IMPORT LOW rappresenta un esempio paradigmatico di come una adeguata selezione delle pazienti possa essere con successo trattata con PBI (tasso di recidive locali: 0.5% con PBI versus 1.1% con WBI; p=0.420)¹. Inoltre, la PBI ha portato ad un miglior risultato cosmetico rispetto alla WBI, con differenze statisticamente significative riguardo a cambiamenti dell’aspetto della mammella (modifiche moderate/marcate: 15 % con PBI versus 27 % con WBI, p<0.0001) e all’indurimento dei tessuti (ad un follow-up mediano di 72 mesi), utilizzando una tecnica semplice di radioterapia ad intensità modulata field-in-field, ampiamente riproducibile nei centri di radioterapia.

Il trial monocentrico dell’Università di Firenze² ha dimostrato un’equivalenza in termini di recidiva locale tra pazienti trattate con PBI accelerata (30 Gy in 5 frazioni), con tecnica ad intensità modulata (intensity-modulated radiotherapy, IMRT) e pazienti trattate con WBI con tecnica 3-D conformazionale (incidenza cumulativa a 10 anni di recidive locali: 3.7% con PBI versus 2.5% con WBI; p=0.86). Inoltre, nel braccio PBI si è osservata una significativa riduzione della tossicità cutanea e un migliore recupero della qualità della vita rispetto al braccio WBI¹⁰.

Il RAPID trial⁷ ha arruolato 2135 donne, randomizzate a ricevere PBI accelerata (38.5 Gy in 10 frazioni bis in die) o WBI. La maggior parte delle pazienti presentavano una neoplasia mammaria a rischio molto basso. L’incidenza cumulativa a 8 anni di recidiva ipsilaterale è stata bassa in entrambi i bracci di trattamento (PBI: 3% vs WBI: 2.8%), confermando la non inferiorità della PBI riguardo l’endpoint primario (hazard ratio 1.27, 90% CI 0·84–1·91). Per quanto riguarda gli endpoint secondari, gli autori hanno riportato una più alta percentuale di tossicità tardiva (grado ⩾ 2: 32% vs 13%, p<0.0001) e una cosmesi peggiore nelle pazienti del gruppo PBI.

L’NSABP B-39/RTOG 0413 trial⁶ permetteva l’utilizzo di tre differenti metodiche di PBI: RT a fasci esterni (73% dei pazienti), brachiterapia multi-catetere (6%) or brachiterapia a singolo catetere (21%). I criteri di eleggibilità, inoltre, erano più ampi rispetto ai precedenti trial. La popolazione dei pazienti arruolati è stata pertanto più variegata: un quarto circa dei pazienti con neoplasia di grado 3, il 14% con 1-3 linfonodi ascellari positivi. L’incidenza cumulativa a 10 anni di recidiva ipsilaterale è stata bassa in entrambi i bracci di trattamento (3.9% nel braccio WBI and 4.6% in quello PBI). Con un HR di 1.22 (90% CI, 0.94 to 1.58), però, la PBI non ha rispettato i criteri di equivalenza pre-definiti. Nessuna differenza è stata riportata, invece, per quanto riguarda le tossicità RT-relata.

4.4.3 PBI con Brachiterapia

Questi dati eccellenti sono in linea con i risultati del trial GEC-ESTRO, dove la PBI è stata eseguita con brachiterapia multicatetere. In pazienti selezionate, affette da tumore mammario in fase iniziale dopo chirurgia conservativa della mammella, il tasso di recidive locali a 5 anni con PBI era di 1.44% rispetto a 0.92% ottenuto con WBI (p= 0.42)³. Inoltre, la tossicità cutanea a lungo termine è risultata a favore della PBI, con differenze statisticamente significative rispetto alla WBI¹¹.

Qualora disponibile, ed in presenza di un elevato expertise, la brachiterapia multicatetere rappresenta un approccio di elezione per effettuare la PBI, con robusti dati di letteratura in termini di controllo locale e profilo di tossicità della tecnica.

4.4.4 PBI Intraoperatoria

Al contrario, gli studi clinici randomizzati pubblicati che hanno utilizzato la IORT con elettroni o fotoni (IOERT/kV-IORT) hanno ottenuto risultati non del tutto conclusivi sulla pari efficacia del trattamento di PBI rispetto alla WBI^4,5. La IOERT è, in ogni modo, da ritenere, con i dati pubblicati e attualmente disponibili, un’opzione ragionevole per il trattamento di pazienti altamente selezionate secondo le raccomandazioni internazionali ASTRO e GEC-ESTRO di radioterapia oncologica^9,12. Può inoltre essere impiegata per sovradosaggio (boost) sul letto operatorio^13-15. Al contrario la kV-IORT, per la contestata qualità scientifica dei risultati pubblicati¹⁶, non è raccomandata come tecnica per PBI.

Nello studio ELIOT⁴, ad un follow-up mediano di 12·4 anni, il tasso di recidiva locale (IBTR) nel gruppo IOERT a 5 anni era del 4,2% (IC 95% 2,8-5,9), a 10 anni dell’8,1% ^(6,1-10,3) e a 15 anni del 12,6% ^(9,8-15,9), mentre nell gruppo WBI, il tasso di IBTR a 5 anni era 0,5% (IC 95% 0,1-1,3), a 10 anni era 1,1% (0,5-2,2) e a 15 anni era del 2,4% (1,4-4,0). Globalmente non sono state rilevate differenze significative nella sopravvivenza globale tra i due bracci⁴. Tuttavia, un’analisi critica della selezione delle pazienti del trial, aveva già evidenziato una percentuale consistente di tumori con alti fattori di rischio (dimensioni della neoplasia superiori a 2 cm, 4 o più linfonodi ascellari positivi, G3 e sottotipo molecolare triple negative), la cui inclusione può aver significativamente influenzato i risultati finali dello studio¹⁷. Infatti, l’analisi sulla popolazione non inclusa nel trial, e altri studi con adeguata selezione¹⁸ hanno mostrato che le pazienti categorizzate come pazienti ideali secondo le linee guida ASTRO e ESTRO avevano una incidenza di recidive locali a 5 anni ritenuta accettabile¹². Anche le raccomandazioni ESTRO-ACROP per la IORT con elettroni nel carcinoma mammario evidenziano la necessità di una adeguata selezione delle pazienti¹⁹.

I risultati del trial di non-inferiorità TARGIT A⁵, che ha investigato l’efficacia dei fotoni a bassa energia, hanno mostrato complessivamente un significativo aumento della incidenza di recidive locali nel braccio kV-IORT rispetto al braccio WBI (2.11% versus 0.95%). Inoltre i risultati dello studio sono stati ampiamente dibattuti dalla comunità scientifica, che ha fortemente criticato alcune assunzioni statistiche alla base del disegno del trial, che ne hanno indebolito la solidità scientifica¹⁶.

Discussione

L’elevato livello di evidenza fornito dai trial IMPORT LOW, Florence e RAPID trial ha dimostrato come una adeguata selezione delle pazienti porti ad una non-inferiorità della PBI nei confronti della WBI per quanto riguarda il controllo locale di malattia. La valutazione delle caratteristiche biologiche della malattia, ad integrazione della stadiazione, delle comorbidità delle pazienti e della qualità della vita, sembra pertanto rivestire un ruolo chiave nella scelta del miglior trattamento da parte del clinico²⁰.

Come conseguenza, nel 2016 il Consensus UK del Royal College of Radiologist ha affermato che nell’esecuzione della PBI il regime a fasci esterni adottato nel trial IMPORT LOW, cosi come la brachiterapia multicatetere descritta nel trial GEC-ESTRO, può essere considerato per le pazienti con età ⩾50 anni, tumore ⩽3 cm, linfonodi negativi, grado 1-2, ER positivo, HER2 negativo, con margini chirurgici di ⩾2 mm, non ad istologia lobulare²¹. Tale Consenso UK è stato aggiornato nel 2020 ed ha confermato le indicazioni, includendo anche la radioterapia a fasci esterni con schedula ultra-ipofrazionata in 5-frazioni come da FAST-Forward trial. Sono inoltre state pubblicate le raccomandazioni di Consenso ESTRO-ACROP-che includono per la PBI una schedula in 5 frazioni con dose totale compresa tra 26 e 30 Gy²² e che dovrebbero essere seguite nella selezione dei pazienti candidabili a PBI. In accordo con il trial IMPORT LOW, la maggior parte degli studi di fase III pubblicati hanno dimostrato risultati quantomeno equivalenti, se non superiori alla WBI in termini di tossicità e cosmesi^2,6,11. In controtendenza, il RAPID trial⁷, che utilizzava tecnica 3D conformazionale e schema giornaliero bi-frazionato, ha riportato risultati cosmetici insoddisfacenti a 5 anni (30% [PBI] vs 18% [WBI]). Possibili cause possono essere ricercate nell’elevato volume di mammella residua omolaterale ricevente il 95% della dose di prescrizione (benché, secondo protocollo, fosse ristretto a <35%) e il più alto effetto biologico sui tessuti sani al bi-frazionamento giornaliero con inadeguato tempo di recupero tra una frazione e l’altra²³. Le schedula bi-frazionata non è pertanto da considerare di elezione nella scelta del regime di PBI.

Mentre la tossicità e la cosmesi sembrano pertanto essere dipendenti dal frazionamento utilizzato, l’efficacia della PBI sembra essere strettamente correlata ad una adeguata selezione delle pazienti.

I dati derivanti dagli studi randomizzati in corso (SHARE NCT01247233, IRMA NCT01803958) e dai follow-up a lungo termine dei trials pubblicati saranno fondamentali per confermare il ruolo della PBI come standard clinico in alternativa alla WBI.

Attualmente, i criteri di inclusione del trial IMPORT LOW, Florence trial, RAPID trial, analogamente alle raccomandazioni GEC-ESTRO, UK, ASTRO, ed ESTRO-ACROP 2022 dovrebbero essere utilizzati nella pratica clinica e definitivamente integrati nel processo decisionale del Radioterapista Oncologo per il trattamento delle pazienti affette da neoplasia mammaria sottoposte a chirurgia conservativa e candidate a radioterapia postoperatoria²⁴.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
A	Pazienti con età ⩾50 anni, affette da carcinoma mammario invasivo monocentrico/monofocale non-lobulare in stadio iniziale (T</=3 cm, pN0), grado nucleare 1-2, ER+, HER2 negativo, angioinvasione assente, sottoposte a chirurgia conservativa con almeno 2 millimetri come margini chirurgici, dovrebbero essere considerate per PBI	Positiva forte

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Alta

Conclusioni

Nella selezione delle pazienti candidabili a PBI sono raccomandati i seguenti criteri:

- Criteri di inclusione come da IMPORT LOW trial, Florence trial, RAPID trial e GEC-ESTRO trial.

- Pazienti a basso rischio secondo le raccomandazioni della Società europea ESTRO.

- Pazienti a basso rischio secondo le raccomandazioni aggiornate nel 2017 della Società americana ASTRO.

- Raccomandazioni Consensus ESTRO-ACROP 2022.

QUESITO CLINICO n. 2

Nelle pazienti affette da carcinoma in situ, è indicata la PBI rispetto alla WBI, per ridurre il rischio di recidiva locale?

L’impiego della PBI nel trattamento del DCIS, sulla base delle conoscenze isto-patologiche delle modalità di diffusione del tumore all’interno del complesso sistema dutto-lobulare della mammella, appare controverso. Gli studi che hanno valutato l’impiego della PBI nel DCIS sono ad oggi poco numerosi e non randomizzati^25-27. I trial randomizzati di fase III hanno incluso in una minoranza di casi pazienti affetti da DCIS.

Mentre le raccomandazioni di GEC-ESTRO raccomandano la PBI solamente all’interno di trial clinici prospettici⁸, le raccomandazioni aggiornate da ASTRO⁹ indicano la possibilità di eseguire la PBI nel DCIS qualora tutte le seguenti caratteristiche siano rispettate: DCIS diagnosticato con lo screening, G1-2, con diametro ⩽25 mm e con margini negativi ⩾3 mm. Viene inoltre precisato che tra le tecniche di PBI non deve essere compresa la IORT²⁸. La PBI non rappresenta, dunque, uno standard terapeutico per il DCIS, ma può essere considerata in casi selezionati (criteri ASTRO) o all’interno di studi clinici, che sono fortemente raccomandati²⁹.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
B	Nelle pazienti affette da carcinoma duttale in situ la PBI non dovrebbe essere impiegata al di fuori di studi clinici.	Negativa debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Bassa

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6.2.3.1 Limiti anatomici del CTV della parete toracica^9,10

Non c’è un consenso unanime sul limite anteriore, verso la cute, del CTV della parete toracica. Le Linee guida RTOG¹⁰ definiscono il margine anteriore sulla cute, le linee guida ESTRO⁹, invece, a 5 mm dalla cute, eccetto nei casi pT4b, pT4c e pT4d nei quali la superficie cutanea è infiltrata e va pertanto inclusa nel CTV. Gli studi condotti sulle recidive post-mastectomia mostrano come la cute ed il tessuto sottocutaneo siano le sedi più frequenti di recidiva^14-16, inoltre in alcuni casi non è possibile delineare il CTV a 5 mm dalla cute, a causa dell’esiguità dello spessore della parete toracica. Potrebbe pertanto essere ragionevole un margine di 3 mm dalla cute, con buona copertura del target con le nuove tecniche d’irradiazione. Per quanto riguarda il limite dorsale, posteriore, del CTV della parete toracica, c’è ormai consenso unanime sulla non necessità di includere routinariamente le coste ed i muscoli intercostali, a meno che non sia documentata un’infiltrazione, in quanto la probabilità di recidiva in tali sedi è molto bassa e la loro inclusione comporterebbe una dose più elevata al cuore e al polmone omolaterale. Rimane invece controversa l’inclusione o meno del muscolo pettorale. Le linee guida ESTRO definiscono il limite dorsale del CTV ventralmente al muscolo pettorale maggiore, in assenza di invasione muscolare. Tuttavia, i dati di letteratura evidenziano che il secondo sito di recidiva, dopo la cute ed il tessuto sottocutaneo, è rappresentato dal muscolo pettorale maggiore, che può essere coinvolto fino ad un 28% di casi^15,16. Pertanto, soprattutto nei casi ad alto rischio, sembra ragionevole l’inclusione nel CTV del muscolo pettorale maggiore.

I limiti anatomici del CTV della parete toracica sono riassunti nella Tabella I.

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Tabella I.

Limiti anatomici del CTV della mammella e della parete toracica.

LIMITI ANATOMICI CTV MAMMELLA E CTV PARETE TORACICA
	LIMITEMEDIALE	LIMITELATERALE	LIMITECRANIALE	LIMITECAUDALE	LIMITEANTERIORE	LIMITEDORSALE
CTV mammella	Limite mediale del tessuto mammario visibile/ lateralmente alle branche mammarie mediali dell’arteria toracica interna quando visibili/ Se non visibili limite laterale dello sterno	Limite laterale del tessuto mammario visibile / anteriormente e medialmente all’arteria toracica laterale, quando visibile / se entrambi non visibili, muscolo latissimo del dorso escluso	Limite craniale del tessuto mammario visibile/ quando non chiaramente evidenziabile considerare il margine caudale della giunzione sterno-claveare	Limite tessuto mammario visibile/solco sottomammario	A 5 mm sotto la superficie cutanea; va inclusa la cute nei casi di infiltrazione cutanea	Bordo ventrale del muscolo grande pettorale; quando questo non è presente: margine esterno delle coste e dei muscoli intercostali
CTV parete toracica	Limite laterale dello sterno	Arteria toracica laterale quando visibile/ linea medio-ascellare, fino al muscolo latissimo del dorso escluso	Bordo caudale della testa della clavicola	Limite visibile-palpabile / limite del tessuto ghiandolare controlaterale su immagini TC	A 3-5 mm sotto la superficie cutanea; va inclusa la cute nei casi di infiltrazione cutanea e/o anatomia sfavorevoleLa cicatrice chirurgica dovrebbe essere inclusa interamente	Margine esterno delle coste e dei muscoli intercostali. Inclusione del muscolo grande pettorale nei casi ad alto rischio e con anatomia sfavorevole, da valutare negli altri casi

Contornamento del CTV della mammella ricostruita con impianto protesico

L’intervento di mastectomia con ricostruzione può variare a seconda dei requisiti oncologici ed estetici. In linea generale, la ghiandola mammaria viene sezionata dall’involucro cutaneo lungo il piano sottocutaneo (fascia di Scarpa). Il complesso areola-capezzolo può essere preservato o meno. La ghiandola viene sezionata dal muscolo pettorale nel piano tra la fascia retro-mammaria e quella pre-pettorale, preservando la fascia, se oncologicamente appropriato. L'impianto (espansore tissutale o impianto permanente) può essere posizionato anteriormente o posteriormente al muscolo pettorale maggiore:

Le ultime Linee Guida ESTRO ACROP ci aiutano a definire il CTV della mammella ricostruita con impianto protesico in due modalità: retro-pettorale e pre-pettorale¹⁷.

Le indicazioni presenti nelle ultime Linee Guida si basano sull’osservazione che la maggior parte delle recidive locali dopo la mastectomia si verificano a livello della cute e del tessuto sottocutaneo (range, 72–100%), dove si trovano la maggior parte dei tessuti ghiandolari residui ed i linfatici drenanti. Il secondo sito più comune di recidiva è rappresentato dal muscolo pettorale, specialmente vicino alla sede del tumore primario (0–28%). Gli autori consigliano di delineare il CTV della parete toracica anteriormente al muscolo pettorale maggiore, tranne nei casi in cui sia presente un’infiltrazione muscolare; in questi casi deve essere inclusa anche la porzione di muscolo pettorale coinvolta. Nei casi di infiltrazione/ invasione della gabbia toracica, i muscoli costali / intercostali dovrebbero essere inclusi focalmente nel CTV, anche se la ricostruzione con impianto protesico è generalmente sconsigliata in questa categoria di pazienti. Qualora nella TC di pianificazione non sia possibile ricostruire con esattezza la posizione del muscolo pettorale, il limite dorsale del CTV può estendersi localmente sul lato ventrale delle coste. Sarebbe auspicabile, quando possibile, il posizionamento delle clips da parte del chirurgo sulla sede primitiva di malattia e, nel caso di un impianto retro-pettorale, anche sull’inserimento pre-chirurgico del muscolo pettorale maggiore sulle coste al fine di guidare il radioterapista nella corretta delineazione del target. Nei casi complessi, potrebbe essere opportuno intraprendere la definizione del CTV insieme al chirurgo per personalizzarlo in base alla sede primitiva del tumore e all’estensione di malattia.

CTV parete toracica con impianto retro-pettorale.

Se la fascia dorsale della mammella non è interessata dal tumore, il CTV della parete toracica dovrebbe includere solo la porzione di tessuto ventralmente al muscolo pettorale maggiore e l'impianto, tranne a livello mediale, laterale e caudale dove può estendersi al lato ventrale della parete toracica poiché non è coperta dall'estensione pre-chirurgica del muscolo pettorale maggiore. Pertanto, l'impianto può essere escluso dal CTV, mentre la regione che circonda il muscolo pettorale, attorno al quale scorrono i vasi linfatici, dovrebbe essere inclusa (Figura 4). In molti casi, il muscolo pettorale sovrastante l'impianto è molto sottile e difficilmente identificabile con precisione, ciò significa che il muscolo verrebbe comunque inevitabilmente incluso, almeno parzialmente, nel CTV, pertanto, per semplificare la contornazione, il lato ventrale dell'impianto può essere considerato come margine dorsale del CTV. Per pazienti con fattori sfavorevoli o dove il tumore si localizzava nella porzione di mammella vicino alla fascia dorsale (principalmente tumori che interessano i quadranti inferiori, spesso adiacenti ai muscoli intercostali e alle coste), si consiglia di includere nel CTV anche quel tessuto tra la parete toracica e l'impianto, caudalmente alla posizione pre-chirurgica del muscolo pettorale maggiore (CTV dorsale).

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Figura 4.

Esempio di CTV della mammella sinistra ricostruita con impianto retro-pettorale.

Impianto retro-pettorale contornato in ciano, CTV della parete toracica contornato in magenta, muscolo pettorale contornato in giallo.

CTV parete con impianto pre-pettorale

Il CTV della parete toracica comprende:

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Figura 5.

Esempio di CTV della mammella sinistra ricostruita con protesi pre-pettorale.

Muscolo pettorale contornato in giallo, CTV della parete toracica con impianto pre-pettorale contornato in magenta.

Le ultime Linee Guida ESTRO/ACROP suggeriscono, pertanto, di definire il CTV sulla base delle linee guida generali ed adattarlo caso per caso tenendo conto della discussione multidisciplinare e delle aree ad alto rischio per depositi tumorali subclinici residui.

In ogni caso, se la stadiazione del tumore è sconosciuta o poco chiara, si consiglia di delineare il CTV in maniera convenzionale, includendo l'intero sito della mastectomia, compreso l'impianto.

Se la cute non fa parte del volume target, il limite ventrale è convenzionalmente a 5 mm di profondità dalla superficie cutanea per includere i vasi linfatici sottocutanei della mammella. Tuttavia, ciò potrebbe non essere possibile a causa della procedura chirurgica e dell'allungamento della cute rimanente sull'impianto, risultante in un bordo sottile di cute, rendendo impossibile ritagliare il CTV della parete toracica a 5 mm sotto la superficie cutanea. In questi casi il CTV dovrebbe includere la superficie cutanea. Ad oggi, non abbiamo evidenze certe che possano guidare il radioterapista sull’utilizzo del bolus per aumentare la dose in cute. Una recente survey italiana sull’impiego clinico del bolus nella radioterapia post-mastectomia ha evidenziato una disomogeneità tra i vari centri, riguardo le indicazioni, lo spessore e la durata di utilizzo durante il trattamento¹⁸.

Linfonodi sovraclaveari (Figura 6)

Il limite craniale è rappresentato dal limite caudale della cartilagine cricoide, 5 mm cranialmente all’arteria succlavia. Il limite mediale è costituito dalla trachea, con l’esclusione della ghiandola tiroidea, comprendendo entrambi i vasi: arteria carotide e vena giugulare interna e lo spazio che si trova inferiormente a tali vasi, tra la trachea-tiroide ed il muscolo scaleno anteriore. In casi selezionati, a più basso rischio, si può valutare l’esclusione dell’arteria carotide interna, come nell’atlante ESTRO⁹, al fine di ridurre il margine mediale e preservare la ghiandola tiroide. Il CTV dei linfonodi sovraclaveari va definito a cavaliere del muscolo scaleno anteriore e medio fino al limite laterale della clavicola, includendo anche la vena giugulare esterna, che si localizza posteriormente e lateralmente al muscolo scaleno medio. La superficie ventrale e laterale del muscolo scaleno anteriore e medio rappresentano infatti il limite dorsale del CTV, insieme al margine ventrale dell’arteria succlavia. Il limite anteriore dei linfonodi sovraclaveari è, invece, rappresentato dalla superficie dorsale del muscolo sternocleidomastoideo. Infine, il limite inferiore del CTV è definito dall’inserzione della clavicola al manubrio sternale^6,9,10,22-25.

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Figura 6.

Definizione dei linfonodi sovraclaveari (in blu), infraclaveari (in ciano), interpettorali (in viola). Plesso brachiale contornato in rosso.

Linfonodi infraclaveari (Figura 6)

La contornazione dei linfonodi infraclaveari inizia cranialmente non appena risulta visibile il muscolo piccolo pettorale e va definito il piccolo volume tra la superficie mediale di tale muscolo e l’angolo laterale della clavicola e del muscolo succlavio. Il limite anteriore è rappresentato dal margine posteriore del muscolo grande pettorale, mentre il limite posteriore è definito dal bordo ventrale e laterale del muscolo succlavio e dalla superficie anteriore dell’arteria succlavia-ascellare. Il limite inferiore è pressoché lo stesso dei linfonodi sovraclaveari ed è rappresentato dall’inserzione della clavicola nel manubrio sternale o dal limite craniale dei linfonodi del III livello ascellare, il cui CTV viene definito in continuità con quello dei linfonodi infraclaveari^6,9,10,22-25.

Linfonodi interpettorali (Figura 6)

I linfonodi interpettorali, anche conosciuti come linfonodi di Rotter, sono localizzati tra i due muscoli pettorali, anteriormente al muscolo piccolo pettorale e posteriormente al muscolo grande pettorale. Il limite craniale è rappresentato dall’estensione craniale dell’arteria ascellare (5 mm cranialmente alla vena ascellare), il limite caudale è rappresentato dal limite caudale del II livello ascellare, il limite mediale dal bordo mediale del muscolo piccolo pettorale e il limite laterale dal bordo laterale del muscolo piccolo pettorale⁹.

I riferimenti anatomici proponibili sono riassunti nella Tabella II.

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Tabella II.

Limiti anatomici dei linfonodi sovraclaveari, infraclaveari ed interpettorali.

	Linfonodi sovraclaveari	Linfonodi infraclaveari	Linfonodi interpettorali
Craniale	Limite caudale della cartilagine cricoide	Limite superiore del muscolo piccolo pettorale	Estensione craniale dell’arteria ascellare (5 mm cranialmente alla vena ascellare)
Mediale	Margine laterale della trachea (escludendo la ghiandola tiroide) - superficie mediale dell’arteria carotide e della vena giugulare interna	Angolo laterale della clavicola, bordo laterale del muscolo succlavio	Bordo mediale del muscolo piccolo pettorale
Laterale	Superficie laterale del muscolo scaleno anteriore e scaleno medio, clavicola (includendo la vena giugulare esterna)	Superficie mediale del muscolo piccolo pettorale	Bordo laterale del muscolo piccolo pettorale
Ventrale	Superficie dorsale del muscolo sternocleidomastoideo	Superficie profonda del muscolo grande pettorale	Superficie posteriore del muscolo grande pettorale
Dorsale	Superficie ventrale e laterale del muscolo scaleno anteriore e medio, bordo ventrale dell’arteria succlavia	Bordo ventrale e laterale del muscolo succlavio, arteria succlavia – ascellare	Superficie anteriore del muscolo piccolo pettorale
Caudale	Inserzione della clavicola nel manubrio sternale	Inserzione della clavicola nel manubrio sternale	Limite caudale del II livello ascellare

Linfonodi ascellari di I livello

Il limite craniale è rappresentato dal piano definito dall’incrocio tra i vasi ascellari (vena e arteria) e il margine laterale del muscolo piccolo pettorale. I vasi ascellari devono essere inclusi con un margine di almeno 5 mm intorno, nel circostante tessuto adiposo. Il limite mediale corrisponde, più cranialmente, al bordo laterale dei linfonodi di II livello, mentre, più caudalmente, è delimitato dalla parete toracica. Il limite laterale è rappresentato da una linea immaginaria che congiunge il muscolo grande pettorale con il muscolo deltoide (Figura 7). Il limite anteriore è costituito dai margini laterali dei muscoli grande e piccolo pettorale e più caudalmente dal solo muscolo grande pettorale. Il limite posteriore corrisponde cranialmente alla superficie anteriore del muscolo sottoscapolare e caudalmente alla superficie anteriore del muscolo latissimo del dorso (Figura 7). Infine, il limite caudale è rappresentato dall’inserzione del muscolo grande pettorale alle coste (in corrispondenza della IV e V costa) (Tabella III).

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Figura 7.

Identificazione del muscolo deltoide contornato in giallo e del muscolo sottoscapolare contornato in arancione.

Linfonodi ascellari di II livello

Il limite craniale è rappresentato dall’estensione craniale dell’arteria ascellare. Il limite mediale corrisponde al margine mediale del muscolo piccolo pettorale. Il limite laterale è delimitato dal margine laterale del muscolo piccolo pettorale. Il limite anteriore corrisponde al muscolo piccolo pettorale. Il limite posteriore è rappresentato dalle coste e dai muscoli intercostali. Infine, il limite caudale corrisponde al limite inferiore del muscolo piccolo pettorale (Tabella III).

Linfonodi ascellari di III livello

Il limite craniale è rappresentato dall’inserzione della clavicola nel manubrio sternale (seguono i linfonodi infraclaveari). Il limite mediale corrisponde alla giunzione tra la vena succlavia e la vena giugulare interna. Il limite laterale è rappresentato dal bordo mediale del muscolo piccolo pettorale. Il limite anteriore è delimitato dalla superficie posteriore del muscolo grande pettorale. Il limite posteriore è costituito dalle coste e dai muscoli intercostali. Infine, il limite caudale può essere definito 5 mm caudalmente alla vena succlavia^9,26 (Tabella III).

Vincoli di dose suggeriti

Nel trattamento del carcinoma della mammella i vincoli di dose finora utilizzati sono stati quelli estrapolati dagli studi sulla radioterapia del carcinoma polmonare, facendo riferimento alle raccomandazioni del QUANTEC e principalmente a quelle emerse dagli studi dell’RTOG e del CONVERT trial, consigliando i seguenti limiti di dose per il polmone omolaterale: V20 ⩽ 30-35%; V30 ⩽ 20%; MLD (dose polmonare media) ⩽ 20-23 Gy^29-31. Tuttavia, nell’esperienza clinica i valori di dose ottenuti per il polmone omolaterale, nelle pazienti con anatomia favorevole, sono nella maggior parte dei casi più bassi. Una recente revisione sistematica sulla dose somministrata al polmone omolaterale e controlaterale in 471 trattamenti per carcinoma della mammella in 32 paesi dal 2010 al 2015 ha evidenziato che la dose media al polmone omolaterale (MLD ipsi) era mediamente 9 Gy: 8,4 Gy per l’irradiazione della mammella in toto/parete toracica in posizione supina senza controllo del respiro, 11,2 Gy quando venivano inclusi ascella/regione sovraclaveare, 14 Gy quando venivano irradiati anche i linfonodi mammari interni omolaterali. Il trattamento in breath hold riduceva la MLD ipsi a 1 Gy, 2 Gy e 3 Gy rispettivamente. In posizione prona e nel decubito laterale nel trattamento della sola mammella/parete toracica, senza linfonodi, la MLD ipsi era in media di 1,2 Gy e 0,8 Gy rispettivamente. I valori maggiori venivano riportati per la tecnica IMRT in posizione supina: MLD ispi di 9,4 Gy. Per gli altri parametri: la V20 ispilaterale era in media 15,9% e la V5 ipsilaterale 40,9%. Nel trattamento in posizione prona o con protoni sia la V20 che la V5 facevano registrare valori inferiori. La V5 era più alta nei trattamenti con tecnica IMRT. La dose media controlaterale (MLD cont) era 2,2 Gy, mentre la dose media ad entrambi i polmoni (MLD whole) era in media di 6 Gy. La dose al polmone controlaterale era maggiore nei trattamenti IMRT, ma veniva minimizzata nelle tecniche volumetriche e risultava vantaggiosa nel caso dell’irradiazione di volumi linfonodali estesi, specie se con l’inclusione dei linfonodi mammari interni³².

La dose somministrata al polmone varia notevolmente in base all’anatomia della paziente, ai volumi irradiati, alla tecnica utilizzata, all’impiego o meno del controllo del respiro³³. È necessario mettere in atto tutte le possibili soluzioni al fine di minimizzare la dose al polmone, come la precisa delineazione dei volumi, in particolare delle strutture linfonodali, l’utilizzo qualora possibile del breath hold e della tecnica IMRT volumetrica VMAT o Tomotherapy in pazienti con anatomia sfavorevole, specie se necessitano dell’irradiazione dei linfonodi mammari interni³⁴.

Sulla base dei dati di letteratura per il trattamento della sola mammella o parete toracica con tecnica 3D conformazione e frazionamento convenzionale si potrebbero suggerire i seguenti vincoli di dose:

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POLMONE OMOLATERALE	V5 > 40%
	V20 ⩽ 15%
	V30 ⩽10%
	MLD ⩽ 8-9 Gy
FUNZIONALITÀ POLMONARE (ENTRAMBI I POLMONI)	MLD ⩽ 6 Gy

Per quanto riguarda il trattamento ipofrazionato non ci sono ancora dati specifici sui vincoli di dose agli organi a rischio. Negli studi dosimetrici con il frazionamento più comunemente impiegato dello START B (2,67 Gy per 15 frazioni) i vincoli solitamente considerati per il polmone omolaterale erano: V25 < 5%; V20 < 10%; V16 < 15-20%; V8 < 30-35%; V4 < 40-50%^34-37.

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Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
C	Nella radioterapia della mammella con frazionamento convenzionale e con tecnica standard 3D conformazionale si possono proporre i seguenti vincoli di dose per il polmone omolaterale:V5 < 40% V20 ⩽ 15% V30 ⩽ 10% MLD ⩽ 8-9 Gy	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Cuore

Limiti anatomici^39,42 (Figura 10)

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CRANIALE	Piano passante per la porzione inferiore dell'arteria polmonare sinistra
CAUDALE	Piano passante per la porzione superiore del lobo epatico sinistro
LATERALE	Pleura mediastinica e parenchima polmonare
ANTERIORE	Tessuto adiposo del mediastino anteriore
POSTERIORE	Esofago e aorta discendente

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Figura 10.

Contornazione del cuore (in arancione) e della LAD (in rosso).

Vasi coronarici

Per l’ottimale visualizzazione dei vasi coronarici, la finestra di rappresentazione TC suggerita è width 150 e level 50⁴². Nella pratica corrente, in assenza di mezzo di contrasto, le coronarie sono difficili da delineare con precisione e riproducibilità, considerando anche la grande variabilità interindividuale.

L’arteria coronarica sinistra origina dall’aorta ascendente; dopo la sua origine decorre dietro il tronco polmonare dirigendosi in avanti fino al solco interventricolare anteriore dove si divide nei suoi due rami: discendente anteriore (LAD) e circonflessa (LCx). La LAD discende nel solco interventricolare anteriore e circonda nella maggior parte dei pazienti l’apice del ventricolo sinistro per poi risalire nel solco interventricolare posteriore e terminare sulla superficie diaframmatica del ventricolo sinistro. In una minoranza di pazienti termina a livello dell’apice cardiaco^42,45-47 (Figura 10).

Ventricolo sinistro

Il ventricolo sinistro ha una forma leggermente allungata rispetto al ventricolo destro e si trova in posizione posteriore rispetto a questo e allo sterno, poggiando in larga parte sul diaframma. È simile ad un cono la cui punta corrisponde all’apice cardiaco. È separato dal ventricolo destro dal setto interventricolare e dall’atrio sinistro dall’orifizio mitralico.

La contornazione del ventricolo sinistro è opzionale, ma può essere utile in alcune condizioni cliniche ed anatomiche, per poter stimare la dose somministrata.

Vincoli di dose che possono essere suggeriti per il cuore e la LAD nell’irradiazione della mammella sinistra

Si raccomanda che il volume cardiaco irradiato sia il più possibile minimizzato, senza compromettere la copertura del target.

Sulla base dei dati presenti in letteratura, si potrebbero proporre i seguenti vincoli di dose per il frazionamento convenzionale, con tecnica 3D CRT standard senza l’utilizzo del breath hold e in assenza di comorbidità cardiologiche di rilievo^38,48-51:

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CUORE IN TOTO	Dose media ⩽ 5 Gy
	V5 Gy ⩽ 40-50%
	V20 < 12,5%
	V25 < 10%

Nel trattamento con tecnica breath hold sono state proposte una dose media < 3 Gy e una V25 < 5%.

Al momento, in letteratura non ci sono raccomandazioni specifiche sui vincoli di dose per le coronarie e in particolare per la LAD; emergono a questo proposito solo dati dosimetrici. Dalle rilevazioni dei vari studi si potrebbe suggerire per la dose media alla LAD di non superare i 20 - 25 Gy, cercando di minimizzarla il più possibile; con tecnica breath hold non superare i 15 Gy.

Anche per quanto riguarda il trattamento ipofrazionato non ci sono ancora dati specifici sui vincoli di dose agli organi a rischio. Negli studi dosimetrici con il frazionamento più comunemente utilizzato dello START B (2,67 Gy per 15 frazioni) i vincoli di dose solitamente utilizzati per il cuore erano: dose media ⩽ 3-4 Gy, V40 < 3%; V18 Gy < 5%; V8 < 30%^34-37.

OPEN IN VIEWER

Qualità dell’evidenza SIGN	Raccomandazione clinica	Forza della raccomandazione clinica
C	Nella radioterapia della mammella sinistra (anatomia favorevole) con frazionamento convenzionale e con tecnica standard 3D conformazionale si possono proporre i seguenti vincoli di dose per il cuore in toto:Dose media ⩽ 5 GyV5 Gy ⩽ 40-50%V20 < 12,5%V25 < 10%	Positiva debole

QUALITÀ GLOBALE DELL’EVIDENZA: Moderata

Non essendoci ancora un’estrema chiarezza sui vincoli di dose da utilizzare, sarebbe auspicabile che ogni singolo centro registrasse i valori di dose ottenuti nei vari piani di cura per i singoli organi a rischio, differenziandoli a seconda della tecnica e del frazionamento utilizzato e, determinando i migliori valori medi ottenuti, effettuasse un’ottimizzazione dei successivi trattamenti sulla base di questi.

Vincoli di dose suggeriti

In ambito radioterapico le tossicità maggiori a carico della laringe, come la condronecrosi, sono state osservate con dosi molto elevate > 70 Gy, con frazionamento convenzionale, mentre l'incidenza di condronecrosi con le usuali dosi terapeutiche è <1%.

Per ogni 1% di volume laringeo che riceve dosi > 50 Gy con frazioni di 2 Gy, è descritto un aumento del 3% del rischio di edema laringeo di grado superiore o uguale a 2 per un’irradiazione a tutto spessore.

Pertanto il volume di laringe che riceve una dose ⩾ 50 Gy e la dose laringea media dovrebbero essere mantenuti quanto più bassi possibile per ridurre al minimo l’incidenza di edema laringeo. Si potrebbero proporre come vincoli di dose per la laringe una dose media < 44-45 Gy e una V50 < 27%^52,53.

Vincoli di dose suggeriti

Le attuali conoscenze sull’ipotiroidismo radioindotto nelle pazienti affette da carcinoma mammario sono limitate, poiché la ghiandola tiroide non è stata routinariamente considerata come un OR nella RT del carcinoma della mammella; pertanto solo pochi studi hanno analizzato nel dose-volume histogram (DVH) la dose ricevuta dalla tiroide. In accordo con gli studi presenti in letteratura, l’incidenza di ipotiroidismo in questa categoria di pazienti varia dal 6% al 21%⁵⁵. La maggior parte delle pazienti che hanno sviluppato un ipotiroidismo subclinico o clinico erano state irradiate sulla regione sovraclaveare; inoltre la radiosensibilità della ghiandola tiroide sembrerebbe diminuire con l’aumentare dell’età, con una minore incidenza di ipotiroidismo nelle pazienti anziane. L’impatto sulla funzionalità ghiandolare della chemioterapia e della ormonoterapia risulta controverso, così come il ruolo della chirurgia. Alcuni studi hanno mostrato la V30 come unico fattore predittivo di ipotiroidismo^56,57; altri studi la V45, considerando come valore soglia una V45 < 50%⁵⁸. Un recente lavoro retrospettivo, condotto su 243 pazienti affette da carcinoma mammario, ha valutato il volume assoluto di ghiandola tiroide irradiato, la dose minima (Dmin), media (Dmean) e massima (Dmax) ricevuta dalla tiroide e la percentuale di tiroide ricevente 10 Gy, 20 Gy, 30 Gy, 40 Gy e 50 Gy. Un ipotiroidismo subclinico e clinico è stato riscontrato nel 21% dei casi ed è insorto dopo 27 mesi dalla fine della RT; l’84% di queste pazienti era stata irradiata sulla regione sovraclaveare. Il volume ghiandolare, inoltre, nelle pazienti che hanno sviluppato ipotiroidismo era minore rispetto alle pazienti con normale funzionalità tiroidea. All’analisi univariata solo la Dmean e la Dmax si sono rilevate significative, all’analisi multivariata solo la Dmean. Una Dmean > 21 Gy si è dimostrata il valore soglia per l’insorgenza di ipotiroidismo⁵⁹.

Pertanto, potrebbero essere utili valutazioni per minimizzare la dose media ricevuta dalla ghiandola tiroide, soprattutto nelle pazienti giovani nelle quali occorre irradiare anche la regione sovraclaveare, monitorando la funzionalità tiroidea dosando TSH, FT3 ed FT4, prima e dopo il termine della RT.

Vincoli di dose suggeriti

Al momento non esistono in letteratura vincoli di dose per l’articolazione scapolo-omerale. I dati sulle dosi ricevute dalla testa omerale e dai tessuti adiacenti nel trattamento radiante del carcinoma mammario sono piuttosto scarsi e da questi non si evince una relazione dose-effetto per la mobilità della spalla. Si consiglia, comunque, di porre particolare attenzione alla dose ricevuta da tali strutture, soprattutto in caso di irradiazione dei linfonodi loco-regionali e in caso di ritrattamento. Nelle Linee Guida ESTRO⁹ si suggerisce di dare un’espansione di 1 cm intorno alla testa omerale per ottenere un PRV, utile al fine di risparmiare ulteriormente tale struttura, ma non vengono attribuiti vincoli di dose di dose specifici. Convenzionalmente sono state proposte una Dmean < 40 Gy e una V50 < 10%.

Cenni anatomici

Il plesso brachiale è responsabile dell’innervazione cutanea e muscolare della gabbia toracica, della spalla e dell’arto superiore ed è formato dai rami anteriori del 5°, 6°, 7°, 8° nervo cervicale e del 1° nervo toracico. Riceve anche un piccolo contingente di fibre dal ramo anteriore del 4° nervo cervicale e del 2° nervo toracico; è caratterizzato da ripetute anastomosi e suddivisioni dei suoi nervi presentando frequenti variazioni individuali.

Il plesso brachiale, nel suo insieme, si estende trasversalmente dai lati della colonna vertebrale al cavo ascellare. I tronchi primari superiore, medio ed inferiore, che ne rappresentano la porzione prossimale, occupano la loggia sovraclaveare; i tronchi secondari, che costituiscono la porzione distale del plesso, sono contenuti nel cavo ascellare.

I tronchi primari e le radici sono disposti l’uno sull’altro nell’interstizio muscolare compreso tra il muscolo scaleno anteriore ed i muscoli scaleni medio e posteriore. Questi due ultimi muscoli e i tronchi primari sono tenuti insieme da una lamina fibrosa, che dipende dalla fascia cervicale media. Al davanti e al di sotto dei tronchi primari decorre l’arteria succlavia che emette a questo livello alcune collaterali, tra cui l’arteria scapolare posteriore e l’arteria trasversa della scapola.

I tronchi secondari del plesso brachiale si trovano sotto la clavicola, al limite tra la loggia sovraclaveare e la cavità ascellare. Inizialmente ravvicinati e dislocati posteriormente all’arteria ascellare, si dispongono poi attorno ad essa in sede laterale, mediale e posteriore. Anteriormente sono ricoperti dalla fascia clavicolo-pettorale e dal muscolo piccolo pettorale; posteriormente appoggiano sul muscolo sottoscapolare e sui tendini dei muscoli grande dorsale e grande rotondo. Dal tronco secondario posteriore originano il nervo radiale ed il nervo ascellare; dal tronco secondario laterale si dipartono il nervo muscolocutaneo e la radice laterale del nervo mediano; dal tronco secondario mediale nascono la radice mediale del nervo mediano, il nervo ulnare, il nervo cutaneo mediale del braccio ed il nervo cutaneo mediale dell’avambraccio.

Raccomandazioni per la contornazione del plesso

La TC con mezzo di contrasto consente una migliore delineazione del plesso brachiale. Nella TC di simulazione senza mezzo di contrasto per la contornazione dei tronchi principali del plesso brachiale si utilizzano i vasi succlavi come surrogato. La RM consente una migliore individuazione del plesso brachiale, ma il suo utilizzo non rientra ancora nella pratica clinica^60-62.

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Figura 11.

Contornazione del plesso brachiale identificato in verde.

Vincoli di dose suggeriti

La delineazione e la definizione di vincoli di dose per il midollo spinale è importante in caso di trattamento dei linfonodi loco-regionali. Il midollo spinale è il più classico esempio di organo in serie e, pertanto, deve essere posta attenzione alla dose massima somministrata. Si potrebbe consigliare come vincolo di dose per il midollo spinale una dose massima (Dmax) < 50 Gy in frazionamento convenzionale⁶⁸.

Vincoli di dose suggeriti

I vincoli di dose di dose più comunemente utilizzati per la tossicità esofagea sono estrapolati da studi sul trattamento del tumore polmonare, con dosi di prescrizione più elevate e spesso in associazione a chemioterapia. Nel trattamento della mammella, l’esofago può essere interessato nell’irradiazione delle strutture linfonodali; si tratta per lo più di un’esofagite acuta di lieve entità che si risolve completamente dopo circa 15-20 giorni dal termine della radioterapia. Seguendo il documento del QUANTEC si potrebbero consigliare una dose media ⩽ 34 Gy, una V35 ⩽ 50% e una V50 ⩽ 40%⁷¹.

Vincoli di dose suggeriti

La trachea è difficilmente considerabile un OR nel trattamento del carcinoma mammario, tuttavia può essere utile la sua definizione in caso di volumi estesi, malattia localmente avanzata e trattamenti con intensità modulata. Convenzionalmente è stato proposto come vincolo di dose una Dmean ⩽ 45 Gy

Vincoli di dose suggeriti

La parete toracica può essere considerata come organo in parallelo se si tiene conto della struttura anatomica e funzionale nella sua totalità, avendo come endpoint per la tossicità il dolore, mentre può essere considerata organo seriale se si tiene conto delle singole coste, considerando come endpoint per la tossicità la frattura costale. La tossicità radioindotta, infatti, può essere rappresentata dalla frattura costale con o senza dolore e dal dolore in assenza di frattura, dovuto alla neuropatia radio indotta ai nervi intercostali o branche nervose o ad entrambi⁷². I fattori di rischio individuali per la tossicità sono rappresentati dall’obesità, dall’alto body mass index (BMI), dalla presenza di malattie del tessuto connettivo, dall’osteoporosi, dal fumo^73,74. Nella RT del tumore della mammella può diventare importante la dose somministrata alla singola costa nel caso in cui la malattia iniziale sia localizzata in stretta prossimità della parete toracica e debba essere somministrato un boost con dosi elevate o un ritrattamento sulla parete toracica. Il dolore toracico radio-indotto sembra essere più frequente nelle donne giovani, alle quali viene somministrato un boost con dose più elevata⁷⁵, mentre la frattura costale, anche se rara, sembra essere correlata con la dose/frazione, soprattutto nei casi di re-irradiazione⁷⁶. Pertanto, si consiglia di porre particolare attenzione ad evitare hot spot sulle coste/parete toracica, soprattutto quando si somministrano dosi elevate (non superare i 66 Gy) e di porre particolare attenzione alla scelta del frazionamento nei casi di re-irradiazione, preferendo schemi con dose/frazione < 4 Gy.

Vincoli di dose suggeriti

La dose alla mammella controlaterale è influenzata da molteplici fattori, principalmente dalla variabilità anatomica (dimensioni della mammella, distanza dalla mammella trattata) e dalla tecnica utilizzata. È noto come il tessuto mammario sia altamente sensibile alle radiazioni e pertanto la mammella controlaterale dovrebbe essere considerata come un OR^34,77. Alcuni studi hanno riscontrato un’aumentata incidenza di carcinoma mammario controlaterale in pazienti irradiate ad un’età inferiore a 45 anni, mentre non è stato riportato un aumento significativo del rischio di un secondo tumore alla mammella controlaterale in pazienti trattate con RT per il carcinoma primario ad un’età > 45 anni. Nel WECARE study, è stata analizzata anche la localizzazione sui diversi quadranti del carcinoma insorto sulla mammella controlaterale e, pur essendo sempre più frequente come sede quella al quadrante supero-esterno, nelle pazienti irradiate rispetto ai controlli è stata riscontrata una più alta proporzione di localizzazioni ai quadranti interni o centrali, indicando probabilmente che può esistere una relazione dose-risposta^78,79. Pur non essendo possibile al momento estrapolare dalla letteratura dei vincoli di dose per la mammella controlaterale, si suggerisce di minimizzare quanto più possibile la dose media alla mammella controlaterale, la V5Gy e la V10Gy (in trattamenti IMRT), ponendo particolare attenzione alle pazienti di età < 45 anni.

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Per la realizzazione di questa pubblicazione si ringraziano: