Impact cérébral structurel et fonctionnel de la Clozapine chez les patients souffrant de schizophrénie : revue systématique des études longitudinales en neuroimagerie

Introduction

La schizophrénie (SZ) est une pathologie psychiatrique chronique touchant 1% de la population mondiale environ ¹ . Parmi les patients souffrant de SZ, 25 à 33 % souffrent de SZ résistante ² . Le traitement pharmacologique de la SZ résistante est un ATP de deuxième génération, la Clozapine (CLZ) (National Collaborating Centre for Mental Health (UK) ^3,4 ), qui a fait la preuve de son efficacité sur les symptômes positifs, négatifs et cognitifs ainsi que dans la prévention du risque suicidaire ^5,6 . Malgré l’efficacité clinique supérieure prouvée de la CLZ comparativement aux autres ATP et les nombreuses études soutenant sa position de « gold standard » dans la SZ résistante ⁷ , cette dernière est sous prescrite dans de nombreux pays ⁸ . Les raisons de cette sous-prescription identifiées sont l’appréhension des effets indésirables de la CLZ, la contrainte du suivi biologique (NFS) et la morbidité associée à la prise de ce traitement ⁹ . En conséquence, seuls 50 à 60% des patients souffrant de SZ résistante bénéficient effectivement de la CLZ. Un frein supplémentaire à sa prescription est l’absence de marqueur prédictif de l’amélioration clinique du patient sous CLZ. En effet, parmi les patients souffrant de SZ résistante sous CLZ, moins de la moitié d’entre eux répondront à ce traitement ² . Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes de la résistance au traitement ATP et l’identification de biomarqueurs précoces et prédictifs de la réponse à la CLZ sont des enjeux majeurs dans l’élaboration des stratégies thérapeutiques et d’un soin personnalisé pour le patient. Plusieurs revues récentes concernant l’action de la CLZ sur les neurorécepteurs ont investigué les raisons de son efficacité supérieure aux autres ATP ^10,11 . Nucifora et col. ¹¹ ont proposé qu’elle pourrait être la conséquence de son affinité pour un large éventail de neurorécepteurs (dopaminergique, glutamatergique, sérotoninergique…). Plusieurs études ont également avancé, que la CLZ était à l’origine de modifications anatomo-fonctionnelles cérébrales différentes de celle des autres ATP pouvant expliquer sa supériorité en termes de réponse clinique ^{12 –15} et qu’il existerait des marqueurs cérébraux anatomiques et fonctionnels, prédictifs de la réponse à ce traitement ^16,17 . Une revue de littérature récente a identifié plusieurs types de biomarqueurs de réponse à la CLZ, dont des biomarqueurs cérébraux anatomiques et fonctionnels. Les résultats de cette revue sur ce type de biomarqueurs, reposaient sur 6 études qui incluaient des patients souffrant de SZ résistante ¹⁸ . Ils faisaient état d’un plus grand volume cortical et d’une plus grande perfusion dans le cortex préfrontal (CPF) et les ganglions de la base (GDB) associés à une meilleure réponse à la CLZ. Plusieurs inconnus demeurent néanmoins : ces particularités cérébrales associées à la réponse au traitement sont-elles indépendantes du stade de la maladie ? les régions préfrontales et sous-corticales, proposées comme biomarqueur de réponse, sont-elles l’objet de changements anatomo-fonctionnels associés à la prise de CLZ ? et quels changements sont associés à une meilleure réponse au traitement ?

Nous proposons une revue de la littérature afin de clarifier l’état actuel des connaissances sur 1) les modifications anatomo-fonctionnelles cérébrales chez les patients SZ associées à la prise d’un traitement par CLZ indépendamment de la réponse au traitement, 2) les changements anatomo-fonctionnels associés à une amélioration clinique sous CLZ et les spécificités anatomo-fonctionnelles présentes avant l’instauration de CLZ associées à une meilleure réponse au traitement. Nous inclurons d’une part les études de neuroimagerie longitudinales chez les patients souffrant de SZ, indépendamment du stade (SZ résistante ou non), ayant réalisé une imagerie avant et après instauration de CLZ, quel que soit l’intervalle de temps entre les deux imageries et les posologies de CLZ administrées et qu’elles incluent ou non un groupe de comparaison (sujets sains ou patients bénéficiant d’un autre traitement ATP). Nous inclurons également les études ayant réalisé une imagerie avant l’instauration de la CLZ et suivant les patients longitudinalement sur le plan clinique dans l’objectif d’identifier les particularités anatomo-fonctionnelles initiales associées à une meilleure réponse au traitement.

Méthode

Cette revue de la littérature a été effectuée en utilisant les lignes directrices PRISMA. La recherche d’articles et le processus de sélection ont été effectués à partir des bases de données MEDLINE et Web of science (mars 2020) avec les mots clés suivant : « clozapine », « neuroimaging », « MRI », « magnetic resonnance imaging », « DTI », « diffusion tomography imaging », « VBM », « voxel based morphometry », « fMRI », « functional magnetic resonance imaging », « PET », « positon emission tomography », « SPECT », « single photon emission tomography », « scan ». Une recherche manuelle dans la bibliographie des articles inclus, des méta-analyses et des revues de la littérature a également été réalisée ^19,20 . Deux auteurs ont extrait des études les données relatives à l’objectif de recherche et aux conclusions. Les critères d’inclusion suivants ont été utilisés : articles en anglais incluant des patients souffrant de schizophrénie, de trouble schizo-affectif ou schizophréniforme selon les critères du DSM. Les études ayant analysé l’impact cérébral de la CLZ devaient avoir une méthodologie longitudinale et les études portant sur les spécificités anatomo-fonctionnelles prédictives de la réponse à la CLZ devaient avoir réalisé un examen d’imagerie avant l’instauration de la CLZ et suivre l’évolution clinique des patients après son instauration. Nous avons exclu les études en EEG qui ont fait l’objet de deux revues récentes ^21,22 . Les critères d’exclusion étaient les études chez les animaux ou préclinique, post-mortem, les rapports de cas, les articles s’intéressant à d’autre pathologies ou ne traitant pas de la CLZ, les études ne traitant que des effets indésirables de la CLZ ou qu’à son action sur les récepteurs, les revues de la littérature et les méta-analyses. Afin d’évaluer la qualité des études, les tailles d’échantillon et les limites principales ont été extraites.

Résultats

Nous avons éliminé 1019 articles sur les 1049 éligibles. Au total, 30 articles correspondant aux critères d’inclusions ont été inclus (Voir Figure).

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Figure 1.

Diagramme des flux de la stratégie de recherche.

Nous allons, dans une première partie, décrire les modifications anatomo-fonctionnelles accompagnant le traitement par CLZ indépendamment de la réponse au traitement en détaillant d’abord les modifications cérébrales suite à l’instauration de CLZ puis les différences d’évolution anatomo-fonctionnelles cérébrale entre des patients bénéficiant d’un traitement par CLZ et des patients bénéficiant d’un autre traitement ATP. Dans une deuxième partie, nous détaillerons premièrement les changements anatomo-fonctionnels cérébraux sous CLZ corrélés à une amélioration clinique et deuxièmement les spécificités anatomo-fonctionnelles présentes avant instauration de CLZ associées à une amélioration clinique.

1. Modifications anatomo-fonctionnelles accompagnant le traitement par Clozapine indépendamment de la réponse au traitement

1.1. Études longitudinales rapportant les modifications cérébrales associées à la prise de CLZ (Tableau 1.)

Neuf études longitudinales ont rapporté les changements anatomiques et fonctionnels cérébraux chez des patients bénéficiant d’un traitement par CLZ en comparaison à des sujets sains et deux études longitudinales sans comparaison à un groupe contrôle. La comparaison aux sujets sains permet d’identifier les changements cérébraux qui ne sont pas uniquement liés au temps ni à la répétition des examens. Elle ne permet par contre pas de distinguer les modifications cérébrales liées à la prise du traitement de celles en lien avec l’évolution de la maladie. En effet, seule la comparaison à un groupe placebo permettrait de répondre à cette question. Concernant les GDB, deux études ^23,24 ont montré une diminution plus importante du volume des noyaux caudés chez des patients bénéficiant d’un traitement par CLZ comparativement à des sujets sains avec un rétablissement de leur volume après 2 ans de prise de CLZ ²³ et un rétablissement de la perfusion dans les GDB après 8 semaines de prise de CLZ ²⁴ . Concernant le CPF, trois études ont montré que son épaisseur corticale et son volume continuait de diminuer de la même façon ²⁵ ou de façon plus importante ^26,27 chez les patients bénéficiant d’un traitement par CLZ que chez les sujets sains. Les résultats concernant la perfusion cérébrale différaient entre les études. Deux études ^28,29 ne montraient pas de rétablissement de la perfusion dans le CPF suite à la prise de CLZ. Une étude a, au contraire, montré un rétablissement de la perfusion dans le CPF après 8 semaines de prise de CLZ chez la majorité des patients qui avaient une perfusion préfrontale diminuée avant l’initiation de la CLZ ²⁴ . De plus, Lahti et coll. ³⁰ ont montré un rétablissement de la perfusion dans le cortex cingulaire antérieur (CCA) (perfusion devenue alors comparable à celle des sujets sains) après plusieurs semaines de prise de CLZ. Contrairement à l’étude d’Ahmed et coll. ²⁷ montrant une diminution du volume du CPF suite à l’instauration de CLZ, Molina et coll. ³¹ ont montré une augmentation du volume de la substance grise frontale, pariétale et occipitale chez des patients SZ après deux ans de traitement par CLZ alors qu’il n’y avait pas de changement de volume de la substance grise chez les sujets sains. La population recrutée différait entre les études de Molina et coll. ³¹ et d’Ahmed et coll. ²⁷ : la résistance au traitement ATP dans l’étude de Molina et coll. ³¹ était défini par l’absence de réponse clinique à l’halopéridol uniquement. Les patients bénéficiaient donc, préalablement à l’instauration de la CLZ, d’un traitement ATP typique alors que dans l’étude d’Ahmed et coll. ²⁷ , les patients devaient avoir bénéficié au minimum d’un ATP atypique. L’augmentation de volume du CPF mise en évidence dans l’étude de Molina et coll. ³¹ pourrait donc être la conséquence de la conversion d’un ATP typique en faveur d’un ATP atypique (CLZ). Une diminution du métabolisme suite à l’instauration d’un traitement par CLZ chez les patients répondeurs comparativement à des sujets sains a été mise en évidence dans l’hippocampe et le cortex cérébral postérieur ³² . Enfin, concernant la substance blanche, Molina et coll. ³¹ ont mis en évidence une diminution du volume de la substance blanche cérébrale totale au bout de deux ans de traitement par CLZ comparativement à des sujets sains. Ozcelik-eroglu et coll. ³³ ont, au contraire, apporté des arguments en faveur d’un rétablissement de l’intégrité de la substance blanche chez les patients souffrant de SZ résistante traités par CLZ au niveau de plusieurs faisceaux.

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Tableau 1.

Études longitudinales comparant les patients sous CLZ aux sujets sains et aux patients bénéficiant d’un autre traitement ATP que la CLZ.

Études longitudinales rapportant les modifications cérébrales associées à la prise de CLZ
Référence	Nombre de sujets (patients/ sujets sains)	Modalité d’imagerie	Traitement avant mise sous Clozapine	Intervalle (semaines)	Principaux résultats	Principales limites
32	15/ -	TEP RI	_	_	↓ métabolisme dans l’hippocampe et le cortex cérébral postérieur	Petit échantillon Non généralisable à la SZ non résistante Intervalle de temps non précisé entre les deux imageries Traitement antérieur à l’instauration de la CLZ non précisé
23	8/ 8	IRM Volume RI	ATP typiques pendant 24,8 mois (DS = 19,4)	104	↓ plus importante du volume des noyaux caudé chez les patients souffrant de SZ comparativement aux sujets sains	Petit échantillon
30	6/ 12	TEP repos, tâche décisionnelle et sensorimotrice RI	Halopéridol 12 +/- 4,5 mg/ j pendant 12 +/- 10 semaines	35	Rétablissement de la perfusion cérébrale dans le CCA	Petit échantillon Impact possible de la répétition de l’examen d’imagerie sur les résultats
39	29/ 11	IRM Volume RI	Halopéridol 10 mg/ j pendant 1 mois	104	↑ matière grise et ↓ matière blanche totale, frontale, pariétale et occipitale chez les patients CLZ par rapport au groupe contrôle	Petit échantillon Historique des traitements pré-CLZ non harmonisé Impact possible de l’arrêt des précédents ATP sur les résultats
29	21/ 12	SPECT repos et tâche cognitive RI	Élimination de 4 semaines	8	Absence de rétablissement du flux sanguin cérébral dans le cortex frontal	Petit échantillon Résolution spatiale limitée Intervalle court entre les deux imageries
28	10/ 10	SPECT tâche de Stroop Analyses cerveau entier	Halopéridol pendant plus d’un mois puis rispéridone pendant au minimum 1 mois à la posologie de 6 mg/ j	4	Absence de rétablissement du flux sanguin cérébral dans le cortex frontal	Petit échantillon Impact possible de la motivation sur l’évolution de la perfusion Absence de donnée chez des patients ne recevant pas de traitement Intervalle court entre les deux imageries : pas de donnée sur les modifications fonctionnelles à moyen et long terme Données non généralisables à d’autres sous-types que la SZ paranoïde
24	20/ -	SPET repos Analyses cerveau entier	Prise de traitements ATP typiques et atypiques avant l’instauration de CLZ. Dernier ATP arrêté il y a 1-72 mois	8	Rétablissement de la perfusion dans le CPF et les ganglions de la base	Petit échantillon Absence de groupe contrôle : pas de contrôle de la variabilité test-retest
25	12/ 44	IRM Épaisseur corticale Analyses cerveau entier	Élimination	313	↓ épaisseur corticale de la même façon que chez les sujets sains	Petit échantillon Pas d’évaluation possible de l’effet de la posologie
26	31/ 23	IRM Épaisseur corticale RI	Pas d’historique de prise d’un traitement ATP (vie entière)	104	↓ plus importante de l’épaisseur corticale du CPF chez les patients SZ comparativement aux sujets sains	Petit échantillon Beaucoup de patients inclus initialement n’ont pas réalisé la deuxième imagerie Changement de machine (IRM) au cours de l’étude
33	16/ -	IRM DTI (FA) TBSS Analyses cerveau entier et RI	ATP typique, ATP atypique, bithérapie ou aucun traitement	12	↑ de la FA chez les patients SZ dans 31 régions cérébrales Pas de régions avec ↓ FA	Petit échantillon Intervalle court entre les deux imageries
27	39/ 40	IRM Volume et épaisseur corticale Analyses cerveau entier	Monothérapie ATP atypique ou association d’ATP dont au minimum 1 ATP atypique	26-39	↓ du volume de substance grise du CPF moyen gauche et droit et ↑ du volume de l’aire péri ventriculaire par rapport au groupe contrôle	Absence d’un groupe contrôle bénéficiant d’un autre traitement ATP
Études longitudinales rapportant les différences de modification cérébrale entre des patients sous CLZ et des patients bénéficiant d’un autre traitement ATP
Référence	Nombre de sujets (CLZ/ autre ATP)	Modalité d’imagerie	Traitement avant mise sous Clozapine	Intervalle (semaines)	Principaux résultats	Principales limites
14	_	TEP scan	_	4-6	↑ du métabolisme dans les noyaux gris centraux des patients sous CLZ ↓ du métabolisme dans les noyaux gris centraux des patients sous ATP typique	Taille d’échantillon non connue
15	8 CLZ/ 7 ATP typique	IRM Volume RI	ATP typiques	55	↓ du volume des noyaux caudé de 10% au bout d’un an chez les patients bénéficiant d’un changement de traitement ATP en faveur de la CLZ ↑ du volume des noyaux caudé de 8% chez les patients qui poursuivaient leur ATP typique	Petite taille d’échantillon
30	5 CLZ/ 5 halopéridol	TEP repos, tâche décisionnelle et sensorimotrice RI	Halopéridol 12 +/- 4,5 mg/ j pendant 12 +/- 10 semaines	35	Rétablissement de la perfusion dans le CCA dans le groupe CLZ Absence de rétablissement de la perfusion dans le groupe halopéridol	Petit échantillon Impact possible de la répétition de l’examen d’imagerie sur les résultats Absence d’aveugle concernant le traitement délivré
13	11 CLZ/ 9 ATP typique	SPET scan RI	Élimination de 3 mois	_	↑ perfusion dans les régions frontales supérieur, pariétale antérieure et caudale dans le groupe CLZ comparativement au groupe ATP typiques	Petit échantillon Résolution spatiale limitée Intervalle de temps non connu entre les 2 imageries
25	12 CLZ/ 12 Olanzapine	IRM Épaisseur corticale Analyses cerveau entier	Élimination	313	Pas différence d’évolution de l’épaisseur corticale entre les patients sous CLZ et les patients sous OLZ	Petit échantillon Pas d’évaluation possible de l’effet de la posologie
35	16 CLZ/ 20 rispéridone	IRM f Tâche: Cannabis word Stroop RI	ATP autre que la CLZ et la rispéridone Élimination ATP d’1 semaine	4	↓ activation de l’insula associée à une diminution du craving suite à la prise de CLZ uniquement Pas de ↓ d’activation de l’insula des patients ayant bénéficié d’un traitement par rispéridone	Petit échantillon Manque de puissance : possible erreur de type II Étude ouverte : patient et thérapeute informé du traitement et de la posologie Taux d’attrition de 19% Différences de performance attentionnelle entre le groupe CLZ et le groupe rispéridone pouvant participer aux différences d’évolution cérébrale Impact possible de l’arrêt du cannabis et du tabagisme sur les résultats d’imagerie Groupes non appareillés sur les comorbidités addictives (alcool…)
36	18 CLZ/ 20 rispéridone	IRM f Visualisation passive d’images positives et neutres RI	ATP autre que la CLZ et la rispéridone	4	↓ plus importante de l’activation de l’amygdale dans le groupe CLZ comparativement au groupe rispéridone	Petit échantillon Manque de puissance : possible erreur de type II Étude ouverte : patient et thérapeute informé du traitement et de la posologie Impossibilité d’exclure l’effet de l’arrêt du cannabis au moment de l’imagerie sur les résultats Impact possible du tabagisme sur les résultats Groupes non appareillés sur les comorbidités addictives (alcool…)

ATP : antipsychotiques, CCA : cortex cingulaire antérieur, CLZ : Clozapine, CPF : cortex préfrontal, DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, DTI : diffusion tensor imaging, FA : fractional anisotropy, IRM : imagerie par résonance magnétique, OLZ : olanzapine, SPECT : single photon emission tomography, SZ : schizophrénie, TEP : tomography emission positron.

1.2. Études longitudinales comparant les patients sous CLZ à des patients bénéficiant d’un autre traitement antipsychotique (Tableau 1.)

Sept études longitudinales ont comparé des patients SZ bénéficiant d’un traitement par CLZ à des patients SZ bénéficiant d’un autre traitement ATP. Les différences d’évolution anatomiques et fonctionnelles cérébrales les plus robustes ont été mises en évidence entre la CLZ et les ATP typiques. Plusieurs limites sont à prendre en compte dans ces études : toutes les études avaient une petite taille d’effet exposant au risque d’erreur de type II (faux négatifs). La majorité des études ne réalisait pas de randomisation ni d’aveugle dans l’attribution du traitement et de sa posologie, exposant à un biais d’observation. Cinq études sur 7 définissaient des régions d’intérêt avec pour conséquence le risque de ne pas mettre en évidence l’effet de l’ATP dans des régions non sélectionnées. Enfin, les schémas d’étude différaient quant à l’historique des traitements ATP et l’élimination ou non du précédent traitement ATP avant la première imagerie, rendant difficile la distinction entre l’effet de l’arrêt du précédent ATP et celui de l’instauration de la CLZ. Quatre études ont comparé l’évolution des modifications cérébrales induites par la CLZ à celles induites par un ATP typique. Lahti et coll. ³⁰ , dans une étude en SPET scan (single photon emission tomography), ont mis en évidence un rétablissement plus important de la perfusion cérébrale dans le CCA et le cortex préfrontal dorso latéral (CPFDL) chez les patients traités par CLZ comparativement aux patients traités par de l’halopéridol durant une tâche cognitive. Les patients bénéficiant d’un traitement par halopéridol montraient par contre une augmentation de la perfusion dans le striatum ventral et dorsal plus importante que les patients traités par CLZ. En accord avec ces résultats, Sharafi ¹³ a mis en évidence un meilleur rétablissement de la perfusion cérébrale dans les régions frontales supérieures, pariétale antérieure et caudale chez des patients traités par CLZ comparativement à des patients sous ATP typique. Les patients traités par CLZ dans cette étude avaient une meilleure amélioration clinique que les patients sous ATP typique. Buchsbaum et coll. ¹⁴ , dans une étude en TEP scan, ont montré que les patients sous CLZ avaient une augmentation de leur métabolisme dans les GDB après 4 à 6 semaines de traitement alors que les patients bénéficiant d’un traitement par ATP typique avaient une diminution du métabolisme dans cette même région. L’augmentation du métabolisme observée suite à la prise de CLZ, à la différence d’autres études ^16,34 qui rapportent une diminution du métabolisme chez les patients bénéficiant d’une conversion de leur ATP en faveur de la CLZ, pourrait s’expliquer par l’absence de prise d’un ATP pendant au minimum 14 jours antérieurement à la CLZ dans l’étude de Buchsbaum et col. ¹⁴ . Enfin, Chakos et coll. ¹⁵ ont retrouvé une diminution de volume des noyaux caudé de 10% au bout d’un an chez les patients bénéficiant d’un changement de traitement ATP en faveur de la CLZ alors que les patients qui restaient sous ATP typique avaient une augmentation de volume de 8%. D’autres études soutiennent l’efficacité supérieure de la CLZ dans le rétablissement des patterns d’activation cérébrale comparativement à un ATP atypique, la rispéridone. La supériorité de la CLZ comparativement à la rispéridone sur le rétablissement de l’activité de l’insula, de l’amygdale et du thalamus a été mise en évidence au cours de tâches émotionnelles chez des patients souffrant de SZ résistante et d’un trouble associé de l’usage du cannabis ^35,36 . Cette supériorité d’action de la CLZ était associée à une diminution des envies impérieuses. Enfin, une étude ²⁵ n’a pas montré de différence d’évolution de l’épaisseur de la substance grise corticale entre des enfants souffrant de SZ traités par CLZ ou olanzapine.

Plusieurs résultats sont corroborés par au minimum 2 études (Tableau 4) : la diminution du volume et un rétablissement de la perfusion dans les GDB et le CPF associé à la prise de la CLZ avec un meilleur rétablissement de la perfusion dans ces structures avec la CLZ comparativement aux ATP typiques. Les données sont par contre insuffisantes pour conclure à une action cérébrale différentielle de la CLZ comparativement aux ATP atypiques.

2. Spécificités anatomo-fonctionnelles associées et prédictives d’une amélioration clinique sous clozapine

2.1. Études longitudinales analysant les corrélats anatomo-fonctionnels de l’amélioration des symptômes sous CLZ (Tableau 2.)

L’amélioration des symptômes sous CLZ a été objectivée de deux façons dans les études longitudinales ; premièrement, en corrélant les modifications anatomo-fonctionnelles cérébrales sous CLZ à l’évolution des symptômes et deuxièmement, en comparant les modifications anatomo-fonctionnelles entre les patients répondeurs et les patients non-répondeurs à la CLZ. Sept études longitudinales parmi 8 ont mis en évidence une corrélation entre modifications anatomo-fonctionnelles sous CLZ et amélioration des symptômes.

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Tableau 2.

Études longitudinales analysant les corrélats anatomo-fonctionnels de l’amélioration des symptômes sous CLZ.

Référen-ce	Nombre de sujets (patients/ sujets sains)	Modalité d’imagerie	Traitement avant mise sous Clozapine	Intervalle (semaines)	Principaux résultats	Principales limites
30	5/ 12	TEP repos, tâche décisionnelle et sensorimotrice RI	Halopéridol 12 +/- 4,5 mg/ j pendant 12 +/- 10 semaines	35	Rétablissement de la perfusion cérébrale dans le CCA associée à ↑ cognition	Petit échantillon
13	11/ 12	SPET scan RI	Élimination de 3 mois	–	Rétablissement de la perfusion dans CPF associé à ↓ symptomatologie négative	Petit échantillon Résolution spatiale limitée Intervalle de temps non connu entre les 2 imageries
28	10/ 10	SPECT tâche de Stroop Analyse cerveau entier	Halopéridol pendant plus d’un mois puis rispéridone pendant au minimum 1 mois à la posologie de 6 mg/ j	4	↑ perfusion thalamique associé à ↓ PANSS ↑ de la perfusion dans le cortex occipital médial et la tête du noyau caudé et ↓ de la perfusion dans le cortex cingulaire postérieur et l’hippocampe chez les patients résistants répondeurs à la CLZ comparativement aux patients ultrarésistants	Petit échantillon Impact possible de la motivation sur l’évolution de la perfusion Absence de donnée chez des patients ne recevant pas de traitement Intervalle court entre les deux imageries : pas de donnée sur les modifications fonctionnelles à moyen et long terme Données non généralisables à d’autres sous-types que la SZ paranoïde
33	16/ 8	IRM DTI (FA) TBSS Analyse cerveau entier	ATP typique, ATP atypique, bithérapie ou aucun traitement	12	↑ FA dans le faisceau orbito-frontal inférieur gauche associée à ↑ des scores de fluence verbale	Petit échantillon Intervalle court entre les deux imageries : pas de donnée sur les modifications fonctionnelles à moyen et long terme
17	22/ -	SPECT Perfusion	Élimination d’1 semaine	8	↑ perfusion CF et ↓ de la perfusion dans les noyaux caudés associé à une amélioration des performances attentionnelles et de fluence verbale.	Intervalle court entre les deux imageries
16	24/ -	SPET scan Repos RI	ATP typique (minimum 800 mg eq chlorpromazine)	26	↓ perfusion dans le thalamus et les ganglions de la base chez les patients répondeurs uniquement ↔ perfusion dans le CPF chez les patients SZ répondeurs	Petit échantillon Résolution spatiale limitée
34	39/ -	SPET scan Repos RI	ATP typique (minimum 800 mg eq chlorpromazine)	26	↓ perfusion dans le thalamus, les ganglions de la base et le CPFDL gauche et plus haute perfusion dans le CPFDL droit chez les répondeurs comparativement aux non répondeurs à la CLZ	Petit échantillon Résolution spatiale limitée Impossibilité d’analyser certaines régions pertinentes du fait de la résolution spatiale limitée Amalgame entre non-répondeur et répondeurs partiels
38	26/ -	IRM Volume RI	ATP typique	24	↔ volume des noyaux caudés	Petit échantillon Possible effet de l’exposition antérieur à d’autres ATP sur l’évolution du volume Pas d’analyse du lien avec les effets indésirables neurologiques Non généralisable aux patients SZ répondeurs
37	28/ -	IRM Volume RI	ATP typique	52	↓ volume des noyaux caudés chez les patients répondeurs	Petit échantillon Possible effet de l’exposition antérieur à d’autres ATP sur l’évolution du volume Pas d’analyse du lien avec les effets indésirables neurologiques Non généralisable aux patients SZ répondeurs
29	21/ 12	SPECT repos et tâche cognitive RI	Élimination de 4 semaines	8	↔ flux sanguin cérébral dans le cortex frontal	Petit échantillon Résolution spatiale limitée Intervalle court entre les deux imageries

ATP : antipsychotique, CLZ : clozapine, CPDLF : cortex préfrontal dorso latérale, CPF : cortex préfrontal, DSM : diagnostic and statistical manual of mental disorders, eq : équivalent, DTI : diffusion tensor imaging, FA : fractional anisotropy, IRM : imagerie par résonance magnétique, PANSS : positive and negative syndrome scale, RI : analyse en régions d’intérêt, SPECT : single photon emission computed tomography, SZ : schizophrénie, TEP : tomography emission positron.

Molina et coll. ²⁸ ont montré une association entre une plus grande amélioration des symptômes et une augmentation plus importante de la perfusion dans le thalamus, la tête du noyau caudé et le cortex occipital médial ainsi qu’une diminution plus importante de la perfusion dans le cortex cingulaire postérieur et l’hippocampe. A l’inverse, quatre études ont montré une diminution de la perfusion dans le thalamus et les GDB, après la prise de CLZ, chez des patients répondeurs uniquement ^16,34 , chez des patients montrant une amélioration de leur symptomatologie négative ³¹ ou de leurs performances cognitives ¹⁷ . Deux études ^37,38 ont montré une diminution du volume des noyaux caudés associée à une réponse à la CLZ (symptômes positifs et symptomatologie générale) après 24 et 52 semaines chez des patients précédemment traités avec un autre traitement ATP. Quatre études ont montré un rétablissement de l’activité du CPF associé à une amélioration des symptômes négatifs ¹³ , des performances cognitives ^17,30 ou à une réponse au traitement ³⁴ . Deux autre études ^16,29 ne retrouvaient par contre pas d’évolution de la perfusion cérébrale dans le cortex frontal et les GDB malgré une amélioration des symptômes suite à la prise de CLZ. Les patients recrutés, dans ces deux études ^16,29 , ne répondaient pas aux critères de SZ résistante actuels contrairement aux autres travaux. Une seule étude ³³ montrait une amélioration de l’intégrité de la matière blanche frontale (faisceau orbito-frontal inférieur gauche) associée à une amélioration des performances cognitive ³³ . Enfin, Molina et col. ³⁹ ont retrouvé une augmentation de l’activité dans l’aire visuelle primaire associée à une amélioration de la symptomatologie positive et une diminution de l’activité dans l’aire motrice à une amélioration des symptômes de désorganisation.

2.2. Spécificités anatomo-fonctionnelles cérébrales présentes avant l’instauration de CLZ associées à une meilleure réponse au traitement (Tableau 3.)

Plusieurs études ont retrouvé une corrélation entre des spécificités anatomo-fonctionnelles présentes avant instauration de CLZ et une amélioration des symptômes sous CLZ. Ces spécificités anatomo-fonctionnelles ne peuvent pas être nommées biomarqueur car la corrélation mise en évidence à l’échelle du groupe n’est pas généralisable à l’échelle individuelle. Seul l’emploi de l’apprentissage automatique (machine learning) permettrait l’identification de biomarqueurs, ce qui n’a pas encore été réalisé dans la SZ résistante. Nous détaillerons donc ici les études ayant mis en évidence une corrélation. Dès le début des années 1990, des études scanographiques ont montré que les patients qui allaient répondre à la CLZ avaient des espaces sulcaux préfrontaux plus petits que les patients qui n’allaient pas y répondre ^{40 –42} . D’autres études en IRM, plus récentes, ont corroboré ces résultats. Arango et coll. ⁴³ ont montré qu’un plus grand volume de la matière grise préfrontale était associé à une meilleure réponse au traitement par CLZ. Molina et coll. ¹⁶ ont retrouvé une plus grande perfusion dans le thalamus, les GDB gauche et le CPF droit chez les patients SZ résistants qui allaient répondre à la CLZ comparativement à ceux qui allaient résister au traitement. Dans une autre étude, Molina et coll. ⁴⁴ ont montré que l’amélioration de la symptomatologie positive était associée à un plus grand volume au niveau du cortex temporal et un plus petit volume de liquide cérébrospinal au niveau du CPFDL avant l’instauration de la CLZ. Les patients avec un volume et une activité plus importante au niveau du CPFDL voyaient une amélioration plus importante de leurs symptômes négatifs. Les patients avec un volume cérébral plus petit amélioraient davantage leurs symptômes de désorganisation. Enfin, Ertugrul et coll. ¹⁷ ont montré que les patients avec un ratio perfusion préfrontale droite/ thalamique plus grand amélioraient davantage leurs symptômes sous CLZ.

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Tableau 3.

Spécificités anatomo-fonctionnelles cérébrales initiales (avant l’instauration de CLZ) associées à une meilleure réponse au traitement.

Référence	Nombre de patients	Modalité d’imagerie	Traitement	Principaux résultats (imagerie réalisée avant l’instauration de CLZ)	Principales limites
41	34	Scanner RI	_	Proéminence sulcale préfrontal plus petite chez les futurs patients répondeurs	Petit échantillon Fiablité inter-évaluateur limitée
47	–	Scanner RI	_	Pas de lien entre le volume du CPF et la réponse à la CLZ	_
42	42	Scanner RI	ATP : 1165 +/- 910 équivalent chlorpromazine	Espaces sulcaux corticaux plus large chez les futurs patients non répondeurs par rapport aux répondeurs	Amélioration Clinique évaluée uniquement avec l’échelle CGI (Clinical Global Impressions)
16	39	SPECT Repos RI	ATP typique pendant au moins 2 mois (minimum 800 mg équivalent chlorpromazine)	Plus grande perfusion dans le thalamus, les GDB et le CPF chez les futurs patients répondeurs comparativement aux non répondeurs	Petit échantillon Résolution spatiale limitée Impossibilité d’analyser certaines régions pertinentes du fait de la résolution spatiale limitée Amalgame entre non-répondeur et répondeurs partiels
46	21	IRM Volume RI	ATP typique	Volume de liquide cérébrospinal temporal antéro-supérieur plus important avant l’instauration de la CLZ associé à une meilleure réponse clinique (BPRS)	Petit échantillon Intervalle de temps entre l’imagerie initiale et l’évaluation clinique après instauration de CLZ inégal entre les participants Inclusion de patients souffrant de SZ résistante et d’intolérance au traiteme18nt ATP
40	36	Scanner RI	_	Élargissement sulcal préfrontal significativement moins important chez les futurs répondeurs par rapport aux non répondeurs	Petit échantillon Patients partiellement répondeurs classés avec les non-répondeurs
43	23	IRM Volume	_	Plus grand volume de la matière grise préfrontale (avant l’instauration de la CLZ) associée à une meilleure réponse au traitement	_
44	25	TEP RI	ATP : 854.2 +/- 349 mg équivalent chlorpromazine	↓ SP associée à un plus grand volume au niveau du cortex temporal et un plus petit volume de liquide cérébrospinal au niveau du CPFDL initial ↓ SN associée à un volume et une activité plus importante dans CPFDL initial ↓ symptômes de désorganisation associée à un volume intracrânien plus petit avant l’instauration de la CLZ initial	Petit échantillon Possible exclusion de régions pertinentes (analyse en région d’intérêt)
45	56	IRM Épaisseur corticale Analyses cerveau entier (excepté l’exclusion de 4 régions)	ATP typiques et/ atypiques	Plus grande atrophie cérébrale au niveau du cortex frontal, temporal et des lobes pariétaux associée à une meilleure réponse à la CLZ	Pas d’homogénéisation du statut médicamenteux Risque d’erreur de type I et II Manque de données sur la stabilité de rémission des symptômes (patients non hospitalisés)
26	31	IRM Épaisseur corticale RI	Élimination du traitement de 4 semaines	Plus faible épaisseur corticale au niveau du CPF (pars orbitalis, opercularis et triangularis), avant l’instauration de la CLZ, associée à une meilleure réponse à la CLZ	Petit échantillon Beaucoup de patients inclus initialement n’ont pas réalisé la deuxième imagerie Changement de machine (IRM) au cours de l’étude

ATP : antipsychotique, BPRS : brief psychiatric rating scale, CLZ : clozapine, CPFDL : cortex préfrontal dorso-latéral, DSM : diagnostic and statistical manual of mental disorders, IRM : imagerie par résonance magnétique, SPECT : single photon emission computed tomography, SZ : schizophrénie, TEP : tomography emission positron, SN : symptômes négatifs, SP : symptômes positifs.

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Tableau 4.

Synthèse des principaux résultats sur l’effet cérébral de la clozapine et son association avec l’amélioration clinique.

Structure	Évolution de l’intégrité (FA)	Évolution du volume et de l’épaisseur corticale	Évolution de la perfusion	Évolution du métabolisme	Particularités cérébrales présentes avant l’instauration de la CLZ associées à une meilleure réponse clinique	Corrélation avec bénéfice clinique
Ganglions de la base		↓ (4/4)	↓ (4/8)	↑ (1/1)	Perfusion       ↑ (2/2)	Perfusion       ↓ (4/6) Volume (total)       ↓ (2/2)
Cortex préfrontal		↓ (3/4)	↑ ou ↔ (7/8)		Volume (total)  ↑ (5/9) Perfusion  ↑ (2/2)	Perfusion        ↑ (4/5)
Matière blanche	↑ (1/1)	↓ (1/1)				Intégrité       ↑ (1/1)

↑ : augmentation.

↓ : diminution.

↔ : absence d’évolution ou de différence.

(-/-) : (nombre d’études retrouvant ce résultat/ nombre d’étude ne retrouvant pas ce résultat).

La majorité des études ont des résultats homogènes concernant la valeur prédictive du volume du CPF sur la réponse au traitement chez les patients souffrant de SZ résistante avec un plus grand volume et une plus grande activité métabolique au niveau du CPF prédictifs d’une meilleure réponse à la CLZ. Seules deux études ont rapporté des résultats divergents à ce sujet. Dans l’étude de Greenstein et coll. ⁴⁵ , une plus grande atrophie cérébrale au niveau du cortex frontal, temporal et des lobes pariétaux était associée à une meilleure réponse à la CLZ à 3 mois chez des enfants souffrant de SZ. Dans l’étude de Molina et coll. ²⁶ , une plus faible épaisseur corticale au niveau du CPF chez des patients naïfs de traitement ATP, ayant fait un premier épisode psychotique, était associée à une meilleure réponse au traitement par CLZ à deux ans. Plusieurs limites et différences méthodologiques sont à relever entre l’étude de Molina et coll. ²⁶ et les études précédentes: dans l’étude de Molina ²⁶ , les patients recrutés mis sous CLZ, 1) ne répondaient pas aux critères de SZ résistante, 2) n’avaient jamais bénéficié d’un traitement ATP avant l’instauration de la CLZ et 3) avaient une durée de maladie plus faible que dans les autres études puisque cette dernière devait être inférieure à 2 ans. Ces différences majeures dans les populations recrutées peuvent participer aux divergences de résultats rapportés. Enfin, deux études n’ont pas répliqué les résultats concernant la valeur prédictive de l’atrophie du CPF ^46,47 . Les petites tailles d’échantillon, l’hétérogénéité des populations incluses ainsi que les différences de délais entre les deux imageries peuvent avoir participé des divergences de résultat rapportés.

Discussion

Les résultats des études incluses vont dans le sens de modifications anatomo-fonctionnelles induites par la CLZ au niveau de plusieurs régions cérébrales et plus particulièrement au niveau de deux régions : les GDB et le CPF. Ces deux régions ont été identifiées majoritairement dans des études ayant sélectionné des régions d’intérêt. Seules 8 études sur 30 ont analysé les changements anatomo-fonctionnels cerveau entier. Il est donc possible que des régions et réseaux n’aient pas été identifiés du fait de la méthodologie majoritairement employée.

Concernant les GDB et le thalamus, quatre études ^15,23,37,38 ont retrouvé une association entre la prise de CLZ et une diminution du volume du noyau caudé, quatre études entre la prise de CLZ et une diminution de la perfusion dans les GDB ^16,48 et du métabolisme et de la perfusion dans le thalamus ^16,48 et une étude entre la prise de CLZ et une augmentation et rétablissement de la perfusion dans les GDB. La diminution de volume des GDB était associée à une réponse clinique à la CLZ dans seulement une étude ³⁸ alors que le rétablissement et la diminution de la perfusion était associé à une réponse clinique dans toutes les études excepté une (5 études sur 6). Molina et coll. ¹⁶ ont de plus montré qu’une plus grande perfusion dans les GDB et le thalamus avant l’instauration de CLZ était associée à une meilleure réponse au traitement. La capacité du traitement ATP à moduler la perfusion cérébrale apparaît donc être centrale dans l’amélioration clinique. La diminution du volume et de la perfusion des GDB renvoie à l’action spécifique de la CLZ sur les récepteurs dopaminergiques D4 et D1. La CLZ a une affinité 10 fois supérieure aux récepteurs D4 qu’aux récepteurs D2 contrairement à d’autres ATP ^{49 –55} . Ces récepteurs D4 sont faiblement exprimés dans les GDB et sont principalement localisés dans le système limbique et le cortex cérébral, ce qui pourrait participer à la diminution du volume des GDB. Plusieurs auteurs ont également suggéré que le niveau inférieur d’antagonisme D2 de la clozapine dans le striatum comparativement aux autres ATP, pourrait entraîner une régulation à la baisse des récepteurs D2 dans ces structures entraînant une réduction du volume de la région striatale ⁵⁶ . La diminution du volume des GDB a également été identifié comme l’un des processus pathologiques sous-tendant la survenue des dyskinésies tardives, effet indésirable associé à la prise d’ATP au long cours. Néanmoins, les études incluses dans cette revue n’ont pas évalué l’association entre cet effet indésirable et l’évolution du volume des GDB.

La deuxième région d’intérêt est le CPF. La majorité des études rapportent une poursuite de la diminution de l’épaisseur corticale au niveau du CPF chez les patients sous CLZ comparativement aux sujets sains ^26,27 et une absence de rétablissement total de la perfusion dans cette région ^16,25,28,29 . Une association entre une plus faible atrophie préfrontale et une meilleure réponse à la CLZ chez les patients SZ résistants a été rapporté par la majorité des études. Ces résultats sont en accord avec ceux de la revue de Samanaite et coll ¹⁸ . Néanmoins, ils ne semblent pas généralisables à tous les stades de la SZ. En effet, une association inverse a été rapportée lors des premiers épisodes psychotiques ²⁶ . Enfin, deux études ^13,57 ont montré une diminution moins importante de la perfusion cérébrale frontale et une étude ⁵⁸ a montré une diminution moins importante de la densité de substance grise du CPF chez des patients SZ suite à l’instauration d’un traitement par CLZ comparativement à l’instauration d’un traitement ATP typique. Ces résultats renvoie à l’action des ATP sur les molécules intracellulaires régulant les voies de signalisation responsables de la croissance et de l’entretien des neurites (dendrites et axones) ⁵⁹ . Les ATP pourraient, par cet intermédiaire, influencer et réguler le réseau et la plasticité neuronal. Ainsi, des doses élevées et l’administration chronique d’ATP pourraient entraîner une perte de neurites, d’épines synaptiques ou de synapses dans les structures corticales avec pour conséquence une diminution du volume et de l’épaisseur corticale ⁵⁹ . De plus, indépendamment du traitement, la maladie entraînerait également une altération de la structure du cerveau, via la diminution de l’expression des ARNm de protéines, contribuant ainsi à la diminution de la densité des épines dendritiques dans le CPF ⁶⁰ . La poursuite de la diminution du volume du CPF pourrait donc être à la fois la conséquence de la maladie et de son traitement. Plusieurs facteurs peuvent participer aux différences d’évolution anatomo-fonctionnelles cérébrales observées entre la CLZ et les ATP typiques. La CLZ, via son action sur la cascade AKT-GSK-3 beta ⁶¹ , dont les altérations seraient liées à la pathogénèse de la SZ, induirait une augmentation du nombre d’épines dendritiques (excepté à de fortes concentrations) alors que l’halopéridol serait à l’origine d’une diminution de ces dernières. Cette constatation est cohérente avec la diminution moins importante de la densité de substance grise au niveau du CPF avec la CLZ comparativement à l’halopéridol ⁵⁸ . L’action de la CLZ sur le système glutamatergique, peut également participer de ces différences d’évolution. Une étude a montré que la résistance au traitement ATP était associée à une augmentation du glutamate dans le CCA ⁶² . La rémission symptomatique serait au contraire associée à une normalisation du taux de glutamate ⁶³ . Selon des données préclinique, La CLZ agirait en bloquant la réponse glutamatergique excessive, qui a montré avoir une action neurotoxique (altération de la plasticité, mort neuronale…) ⁶⁴ , premièrement via l’activation d’un inhibiteur présynaptique de la transmission glutamatergique dans le CPF ⁶⁵ et deuxièmement en restaurant l’activité GABAergique inhibitrice dans le circuit corticolimbothalamique. Les ATP typiques n’ont par contre pas montré la même capacité à bloquer la réponse glutamatergique excessive ⁶⁶ .

Concernant la matière blanche, Walker et col. ⁶⁷ , à partir de données post-mortem, ont apporté des éléments en faveur d’une pathologie de la myéline dans la SZ résistante. Les résultats d’Ozcelik-Eroglu et coll. ³³ supportent par contre un rétablissement de l’intégrité de la substance blanche suite à l’instauration de la CLZ. Ils sont en accord avec les résultats d’études précliniques montrant une amélioration de l’approvisionnement en énergie et de la synthèse de lipides de la myéline et des oligodendrocytes avec la CLZ ⁶⁸ . L’hypothèse d’un effet neuroprotecteur de la CLZ est également soutenue par les études comparant l’impact de la CLZ à celle des ATP typiques ¹² . Ces études, bien que peu nombreuses, vont dans le sens d’un meilleur rétablissement de l’intégrité anatomo-fonctionnelle cérébrale avec la CLZ au niveau du CPF, du CCA, du cortex pariétal ¹³ , de l’insula et de l’amygdale ^35,36 .

Limites

Plusieurs limites sont à prendre en compte dans cette revue. Premièrement, les études incluses sont pour la majorité d’entre elles observationnelles. Seules trois études ont utilisé la randomisation ^26,35,36 pour le choix du traitement administré. Deuxièmement, la méthodologie des études incluses différait quant à l’historique des traitements ATP précédant l’instauration de la CLZ, la réalisation d’une élimination du précédent traitement et la durée de cette dernière ainsi que le délai entre la première et la seconde imagerie. Ces caractéristiques représentent des facteurs de confusion dans l’interprétation des résultats. Les études de Scheepers et coll. ^37,38 illustrent particulièrement bien cette limite avec une diminution du volume des noyaux caudés associée à une réponse à la CLZ à 52 semaines ³⁷ mais pas à 24 semaines ³⁸ . Troisièmement, les populations recrutées différaient dans les études incluses ; certaines études recrutaient des patients souffrant de SZ résistante selon les critères diagnostiques en vigueur actuellement alors que d’autres études utilisaient d’autres critères pour définir la résistance au traitement ATP (résistance à 2 ATP typiques…). Or, l’action de la CLZ pourrait différer en fonction de plusieurs facteurs comme la maladie, sa sévérité ou encore son stade, ce qu’illustre l’étude de Molina et coll. ²⁶ qui inclue des patients souffrant d’un premier épisode psychotique. Quatrièmement, les posologies de CLZ administrées différaient selon les études ; or nous ne savons pas s’il existe une relation dose-effet sur les modifications cérébrales entrainées par la CLZ. Enfin, la majorité des études ont sélectionné des régions d’intérêt et n’ont pas fait d’analyse sur le cerveau entier. D’autres régions, non mise en évidence du fait des analyses par régions d’intérêt, pourraient également être impactées par la prise de CLZ. Les prochaines études devront privilégier l’inclusion de patients naïfs de traitement ATP et harmoniser les critères d’inclusions afin d’une part aider à discriminer l’effet de la CLZ de celui de l’arrêt d’un précédent traitement ATP et d’autre part permettre la comparaison des résultats entre les études.

Conclusion

Plusieurs observations soulèvent l’hypothèse d’un meilleur pronostic associé à une instauration plus rapide de la CLZ. Premièrement, plusieurs études ont montré qu’une moindre atrophie du CPF était associée à une meilleure réponse à la CLZ et de nombreuses études ont mis en évidence une augmentation de l’atrophie préfrontale avec la durée de la maladie. Deuxièmement, les données de neuroimagerie plaident en faveur d’un effet neuroprotecteur de la CLZ et d’une supériorité de cette molécule comparativement aux ATP typiques et à la rispéridone dans le rétablissement des altérations anatomo-fonctionnelles des patients souffrant de SZ. Ces observations conduisent à l’hypothèse d’une moins bonne réponse au traitement associée à un plus grand délai avant la prescription de CLZ. Cette hypothèse mérite d’être confirmée par des études explorant spécifiquement l’impact de la longueur de ce délai sur les modifications anatomo-fonctionnelles cérébrales et son association avec la réponse au traitement par CLZ. Troisièmement, des données cliniques récentes ont montré que les rechutes psychotiques sont associées à une augmentation du délai de réponse ou de la résistance au traitement ATP ⁶⁹ et l’étude de Tiihonen et coll. ⁷⁰ , a montré que la CLZ était le meilleur ATP en monothérapie dans la prévention de la rechute psychotique et le premier en bithérapie en association avec l’aripiprazole. Enfin, la durée du délai avant l’instauration de la CLZ chez les patients souffrant de SZ résistante serait associée à un pronostic plus péjoratif en termes de réponse clinique selon une étude récente ⁷¹ .