Abstract
The International Task Force on Prostate Cancer defines focal therapy (FT) for prostate cancer (PCa) as the therapy that “selectively ablates known disease and preserves existing functions, with the overall objective of minimizing lifetime morbidity without compromising life expectancy”. FT for the treatment of PCa has been called the “male lumpectomy”, an analogue to women's breast lumpectomy for the treatment of breast cancer. Radical prostatectomy continues to be the most frequently performed treatment for localized PCa, as anatomic knowledge and several technical advances, i.e. the introduction of robotic assisted surgery, have led to successful oncological outcome and lower rates of post-treatment morbidity. However, a proportion of patients still experiences a no negligible sexual, urinary, and bowel morbidity. Although the rationale of active surveillance for low-risk PCa (PSA <10 ng/mL, Gleason grade 6 or less, and clinical stage T1c-T2a) is sound, only few of newly diagnosed patients elect this approach. Thus, in the recent years the concept of a “subtotal therapy” gained the interest of some urological schools. The aim of this paper is to review the existing literature in order to provide the status of art on FT for PCa. The manuscript will focus on the characteristics of the target population, on the pre-operative evaluation to localise disease, as well as on perioperative, functional, and disease-control following focal therapy.
L'International Task Force on Prostate Cancer definisce la terapia focale (TF) per il carcinoma prostatico (CP) una terapia che selettivamente distrugge la neoplasia precedentemente individuata e preserva le funzioni dell'organo, con l'obiettivo di minimizzare la morbilità senza compromettere la radicalità oncologica. La TF per il CP è stata paragonata alla quadrantectomia per il tumore della mammella. Sebbene, grazie ad una maggiore conoscenza anatomica e all'innovazione tecnologica, rappresentata in primis all'introduzione della piattaforma robotica, la prostatectomia radicale continua ad essere il trattamento radicale più diffuso per la cura del CP localizzato, l'impatto delle complicazioni urinarie, sessuali ed intestinali sulla qualità di vita non è trascurabile. La sorveglianza attiva è stata considerata un'alternativa ai trattamenti radicali per pazienti con basso rischio (PSA <10 ng/mL, Gleason score 6, stadio clinico T1c-T2a). Sfortunatamente una significativa percentuale di pazienti in sorveglianza attiva viene successivamente avviata a terapia radicale sia per riclassificazione bioptica o per motivi psicologici. Negli ultimi anni ha quindi preso campo la possibilità di una terapia sub totale o focale. L'obiettivo di questo lavoro è quello di rivedere la letteratura recente sul tema cercando di identificare quali siano le caratteristiche del paziente candidabile, gli strumenti impiegati per l'esatta localizzazione della neoplasia, le principali tecniche usate e le strategie di follow-up.
Introduzione
A partire dalla fine degli anni Novanta l'applicazione di programmi formali o opportunistici di screening per la diagnosi precoce del CP mediante l'impiego del PSA ha determinato un progressivo aumento della diagnosi di neoplasie in fase precoce e con un basso grado. Il paziente con una neoplasia prostatica organo-confinata e con un basso-intermedio rischio ha la possibilità di scegliere fra differenti schemi di trattamento, che comprendono la sorveglianza attiva, la prostatectomia radicale e la radioterapia. Poiché la sopravvivenza totale e tumore specifica a 10 anni non mostra significative differenze quando si confrontano i pazienti che ricevono un trattamento attivo e quelli che invece vengono seguiti nel tempo senza ricevere alcuna terapia, se non al momento delle manifestazioni cliniche di progressione (1), la sfida principale che gli urologi devono sostenere oggi è quella di ridurre la morbilità delle terapia radicali. L'introduzione della piattaforma robotica ha garantito un significativo miglioramento dei risultati oncologici e funzionali (2), tuttavia l'impatto delle complicazioni urinarie, sessuali ed intestinali sulla qualità di vita rimane un dato non trascurabile. Pertanto, negli ultimi anni, è sorto l'interesse per quelle strategie terapeutiche capaci di distruggere la sola area tumorale risparmiando il resto del parenchima sano (3). Questo approccio è stato definito “terapia focale”, ovvero una terapia che selettivamente distrugge la neoplasia precedentemente individuata e preserva il parenchima sano dell'organo, con l'obiettivo di minimizzare le morbilità, senza compromettere la radicalità oncologica (4). L'obiettivo di questo articolo è di descrivere lo stato dell'arte della TF per il CP, focalizzando l'attenzione sulla selezione dei pazienti, la localizzazione della lesione, le tecniche impiegate e le strategie di follow-up.
Materiali E Metodi
Per la stesura dell'articolo è stata eseguita una ricerca sistematica della letteratura limitatamente ai lavori che riportavano studi clinici su pazienti sottoposti a terapia focale. La ricerca è stata inoltre estesa agli abstract presentati ai principali congressi internazionali. Tale ricerca è stata svolta mediante piattaforma internet utilizzando le seguenti banche dati: Pubmed, Embase, Web of Science e Cochrane Review. Sono stati consultati anche i principali registri online (per esempio: www.clinicaltrials.gov - www.isrctn.org) utilizzati per la registrazione degli studi clinici. Le parole chiave utilizzate sono state: prostate cancer, prostatic neoplasms, focal treatment, focal therapy, tissue-preserving/-preservation, subtotal, ablation. Il lavoro di revisione della letteratura ha avuto come obiettivo primario non quello di eseguire una meta-analisi, ma di realizzare un'analisi di sintesi dello stato dell'arte identificando quattro ambiti di interesse pratico per il clinico urologo: 1) definizione del candidato ideale; 2) localizzazione topografica della lesione; 3) energie impiegate; 4) definizione dell'out-come/strategie di follow-up.
Definizione Del Candidato Ideale
Dalla revisione della letteratura emerge che non esiste un consenso unanime fra gli autori sulla definizione del candidato ideale per una TF. Questo dato riflette differenti scuole di pensiero che si sono sviluppate nel corso degli anni. Inizialmente, in linea con quanto sostenuto dall'International Task Force on Prostate Cancer and the Focal Lesion Paradigm, sono stati considerati eleggibili nei trial clinici solo pazienti con basso rischio; la terapia focale era considerata un'alternativa alla sorveglianza attiva (5). La maggior parte dei primi lavori ha visto quindi l'arruolamento di pazienti sottoposti ad una biopsia extended (10-12 core) risultata positiva per una neoplasia prostatica monolaterale, con un PSA <10 ng/mL e privi di Gleason grade 4 o 5. Ulteriori limiti erano costituiti da un numero di core positivi uguale o inferiore a 2 con un'estensione della neoplasia inferiore al 30% nei core interessati. Successivamente altri autori hanno applicato criteri meno restrittivi inserendo fra i candidati anche i malati ad intermedio e alto rischio. L'obiettivo era quello di fare della TF un competitor dei trattamenti attivi whole gland. Sono stati quindi considerati trattabili pazienti con Gleason grade 4 e 5, con 3 o più core positivi ed un'estensione di neoplasia nel core >30%.(6-10). La selezione di pazienti ad intermedio e alto rischio è stata però criticata alla luce del rischio di non eseguire un trattamento radicale (11). Più recentemente altri autori hanno proposto l'impiego della TF in pazienti con CP recidivo dopo radioterapia esterna (EBRT) o brachiterapia whole gland(terapia focale di salvataggio). I pazienti sottoposti a terapia focale di salvataggio mediamente erano più anziani di quelli in cui il trattamento era stato indicato come primario, non avevano alcun limite di PSA e potevano presentare una recidiva monolaterale o bilaterale (12-14). In conclusione, il suggerimento che emerge dalla letteratura, sebbene pazienti ad intermedio e alto rischio vengano considerati potenziali candidati, è di arruolare in questa fase malati a basso rischio.
Localizzazione Topografica Della Lesione
La localizzazione spaziale e topografica del focus neoplastico nella ghiandola rimane essenziale per l'adeguato procedimento di ablazione focale con risparmio del tessuto sano. Anche in questo caso manca in letteratura un consenso unanime su come localizzare la neoplasia. La biopsia transrettale sotto guida ecografica si è dimostrata inefficace nella definizione spaziale della neoplasia e quindi nella scelta dei candidati (15-20). Allo stato attuale è stata raccomandata la biopsia tridimensionale con template come gold standard per un'accurata localizzazione del tumore (21-23). La biopsia tridimensionale con template impiega una griglia da brachiterapia e offre la possibilità di campionare il tessuto prostatico ogni 5 mm (Fig. 1). Questa metodica ottiene mediamente un core per 1 cc di tessuto prostatico ed è capace di identificare il 98,5% delle neoplasie che abbiano un volume pari o maggiore di 0,5 cc (24). Sottoporre i pazienti ad un procedimento bioptico così esteso ed invasivo potrebbe tuttavia esporre i pazienti ad elevato rischio di morbidità. Losa et al hanno dimostrato che le complicazioni precoci e a lungo termine sono minime e non determinano mai una peggioramento della qualità di vita (25).
Griglia da brachiterapia per il campionamento della prostata sotto guida ecografica.
Le indagini radiologiche sono capaci di svolgere un ruolo importante per la localizzazione della lesione neoplastica all'interno della ghiandola prostatica. Fra queste, la metodica più studiata e per la quale esiste maggiore evidenza è la risonanza nucleare magnetica multiparametrica (RNMmp). La descrizione della metodica va oltre gli scopi di questo articolo, tuttavia è importante riportare che una ghiandola prostatica definita negativa mediante RNMmp ha il 95% di probabilità di essere un risultato vero negativo, ovvero di non essere sede di malattia clinicamente significativa definita tale dalla presenza di un Gleason grade di 4 o maggiore e/o un volume tumorale >0,5 cc. (26-27). Sono state proposte altre metodiche radiologiche quali l'elasto-grafia o l'ecografia con contrasto, ma al momento mancano di un'evidenza che ne possa garantire l'impiego clinico di routine (28-29).
Rimane tuttavia da risolvere il problema della multifocalità delle lesioni. Circa il 70%-80% delle neoplasie prostatiche è multifocale e questa multifocalità è considerata la principale limitazione al trattamento focale (30-31). La multifocalità, tuttavia, non è di per sé un fattore limitante al trattamento focale, tanto che altre neoplasie considerate multifocali sono state oggetto di TF con ottimi risultati oncologici (3, 32). Per quanto riguarda la neoplasia prostatica non tutti i focus neoplastici individuati possono avere lo stesso comporamento biologico. È stato dimostrato che solo la lesione di maggiori dimensioni e con il Gleason più alto definisce il comportamento biologico e clinicamente significativo della neoplasia. Questa lesione è stata definita index lesion (33). La index lesion definisce quindi la storia naturale della malattia e si associa ad una monoclo-nalità delle metastasi (34). Sulla base di queste considerazioni possono essere attuate differenti strategie di TF. In particolare, nel caso in cui sia dimostrato un unico focus neoplastico in un lobo potrà essere eseguita una terapia focale vera e propria che abbia come bersaglio la neoplasia e un'area normale periferica perilesionale (Fig. 2a). Nel caso in cui la lesione sia più ampia, oppure siano presenti più lesioni localizzate però tutte nello stesso lobo, potrà essere eseguita un'emiablazione prostatica (Fig. 2b). Infine possono essere trattate anche lesioni bilaterali con una tecnica di ablazione subtotale che risparmi comunque un fascio vascolo nervoso (Fig. 3c).
Energie Impiegate
La TF può essere eseguita utilizzando diverse tecniche che sfruttano differenti forme di energia, tra cui la crioterapia, gli ultrasuoni mirati ad alta intensità (High-Intensity Focused Ultrasound o HIFU), la radioterapia (sia a fascio esterno che brachiterapia) e la terapia fotodinamica. Altre fonti energetiche in fase di sperimentazione vanno oltre gli scopi di questo articolo. Presentiamo di seguito alcuni concetti fondamentali di ciascuna tecnica. Per un approfondimento consigliamo di fare riferimento alla referenza specificata ad inizio del paragrafo.
Crioterapia (35). La crioterapia si basa sull'impiego di aghi ultrasottili che sono capaci di generare piccole sfere di ghiaccio che raggiungono temperature di -40°C. Gli aghi vengono posizionati nelle aree da trattare mediante controllo ecografico transrettale, che permette anche di monitorare il processo di congelamento in real time. Il trattamento si articola in due fasi: una di congelamento, l'altra di riscaldamento attivo. La formazione di cristalli di ghiaccio all'interno ed intorno alle cellule, seguita da un ciclo di riscaldamento, determina la morte cellulare. Al fine di evitare danni all'uretra e al retto la temperatura dentro ed intorno alla prostata viene monitorata costantemente con termo-sensori. I vantaggi di questa tecnica sono la possibilità di scelta tra anestesia generale e regionale (spinale), recupero più rapido delle funzioni urinarie e una riduzione dei rischi di morbilità rettale.
Ultrasuoni Mirati ad Alta Intensità (High Intensity Focused Ultrasound o HIFU).(36) Questa tecnica utilizza come sorgente un generatore di ultrasuoni ad alta intensità posizionato nel retto che permette di concentrare l'energia da esso prodotta nelle aree della prostata da trattare. L'applicazione di ultrasuoni ad alta frequenza determina un aumento delle temperature comprese fra 65°C e 85°C che produce la totale distruzione delle cellule cancerose. Come per la crioterapia viene utilizzato un controllo ecografico real time. Anche questa metodica presenta, come la crioterapia il vantaggio della mini invasività e può essere eseguita in regime di day-hospital. Sono state riportate tuttavia complicanze rettali (fistola retto-uretrale) e la comparsa di stenosi uretrali.
Brachitherapia.(37) La brachiterapia focale è un efficace trattamento per il tumore prostatico che preserva la qualità di vita del paziente e consiste nell'infissione di piccoli semi radioattivi direttamente nelle aree interessate. Ne risulta un danno diretto del DNA contenuto entro le cellule cancerose, che diventano quindi incapaci prima di proliferare e poi di sopravvivere. L'ecografia transrettale consente di disegnare una mappatura a griglia della prostata, mentre il computer calcola il volume della ghiandola ed il numero di semi necessario, determinando dove posizionarli per un'adeguata isodose. L'indicazione primaria alla brachite-rapia focale è costituita da tumori a sede apicale dove è difficile avere una buona conformazione dell'ice ball della crioterapia o dove l'HIFU potrebbe ledere l'uretra e i fasci vascolo-nervosi.
Terapia Fotodinamica (38). La terapia fotodinamica sfrutta le proprietà di un farmaco fotosensibilizzante legato a molecole e in grado di uccidere le cellule tumorali da cui esso viene assorbito. Tale farmaco viene iniettato nel circolo ematico ed attivato tramite una sonda inserita nel parenchima prostatico che emette luce mirata sul tumore, liberando quindi le sostanze citotossiche. Queste molecole sono forme particolari dell'ossigeno che possono uccidere le cellule tumorali direttamente oppure attaccare i vasi sanguigni che portano nutrimento al tumore. La luce origina da una fonte laser e viaggia lungo fibre ottiche sottili, che vengono inserite nella prostata tramite aghi cavi di plastica, mentre il paziente è sotto anestesia generale. In aggiunta all'uccisione diretta delle cellule tumorali, la terapia focale fotodinamica aggredisce il tumore danneggiando al suo interno i vasi sanguigni che lo nutrono. La terapia fotodinamica, è stato riportato, è capace di attivare il sistema immunitario nei confronti del tumore stesso.
Definizione Dell'Outcome/Strategie Di Follow-Up
Come per gli altri punti precedentemente affrontati, anche la definizione dell'outcome dopo TF manca di un consenso unanime. Allo stato attuale, per la brevità dei follow-up clinici riportati nella letteratura, non è utilizzabile l'end point primario per malattie tumorali: la mortalità cancro specifica. Questa richiederebbe non solo un'ampia popolazione di pazienti trattati, ma anche un follow-up esteso a 10-15 anni per dimostrare almeno la non inferiorità rispetto ai trattamenti radicali. Mentre la determinazione del PSA totale è stataconsiderata un valido surrogato per il follow-up dei pazienti sottoposti a terapie whole gland, difficile sembra la sua applicazione nell'ambito della TF. Alcuni autori hanno proposto di impiegare i criteri Phoenix o Astro-Phoenix, mentre altri, nel caso di una emiablazione, suggeriscono di valutare la cinetica del PSA considerando che un'emia-blazione dovrebbe determinare la riduzione del 50% del PSA totale (39). Altri ancora hanno suggerito l'impiego dei criteri Stuttgart sviluppati per la terapia whole gland con HIFU (40). Grande interesse è stato rivolto invece all'impiego della RNMmp (Fig. 3), sebbene debbano essere definiti con chiarezza i criteri metodologici da applicare (10, 41). La maggior parte dei protocolli presenti nei pubblici registri prevede comunque una biopsia ad 1 anno circa dal trattamento. Allo stato attuale la ripetizione della biopsia con ausilio del template da brachiterapia sembra rappresentare lo strumento più adeguato per un follow-up istologico (24). Per quanto riguarda gli esiti funzionali, questi sono stati valutati mediante diversi approcci. Per la continenza urinaria sono stati usati dei questionari e l'uso dei pad, con percentuali di successo, ovvero di pazienti completamente asciutti, che variano fra l'83% e 100% (42). Per quanto riguarda invece la potenza sessuale, che è stata valutata mediante specifici questionari o con intervista al momento del controllo, le percentuali sufficienti per la penetrazione sono comprese fra il 54% e il 100% (42). Alcuni autori hanno descritto anche un Trifecta score (successo oncologico, continenza, potenza) che aveva una variabilità fra il 50% e l'89% (42).
Follow-up con MRImp a 36 mesi di un paziente trattato con terapia focale per una neoplasia anteriore del lobo di destra.
Conclusione
Lo stato dell'arte per il trattamento del carcinoma prostatico organo-confinato suggerisce che allorquando la TF, indipendentemente dall'energia utilizzata, è impiegata con intento curativo, il controllo oncologico della malattia e i risultati funzionali sono incoraggianti. La TF potrebbe essere considerata una reale alternativa alla sorveglianza attiva per quei pazienti che non accettano il rischio di non ricevere un trattamento attivo, e un'alternativa ai trattamenti radicali in malati con malattia monolocale monolobare che non accettano i potenziali effetti collaterali delle terapie whole gland.
Footnotes
Financial support: none.
Conflict of interest: none.