Focal Surgery in Testis Cancer: Current State of the Art

Introduzione

L'incidenza della neoplasia testicolare è globalmente più che raddoppiata negli ultimi 40 anni, con 8400 nuovi casi diagnosticati negli Stati Uniti nel 2009 (1, 2).

Gli uomini con pregresso tumore testicolare presentano aumentato rischio di un tumore controlaterale. L'incidenza del cancro del testicolo controlaterale varia dall'1% al 5%. I tumori metacroni sono molto più comuni rispetto ai tumori sincroni bilaterali, ma l'intervallo tra il primo e il secondo tumore è variabile. L'orchiectomia bilaterale è il trattamento standard, con conseguente insufficienza androgenica, infertilità e stress psicologico (3).

Dato che oltre il 90% delle neoplasie testicolari palpabili negli adulti sono maligne è pratica comune rimuovere l'intero testicolo tramite l'approccio inguinale senza una diagnosi istologica ottenuta prima dell'intervento (4). Mentre questo approccio è ragionevole per i tumori maligni, la rimozione dell'intero testicolo nel caso di piccole lesioni benigne è una strategia sostanzialmente inutile ed aggressiva.

L'uso diffuso dell'ecografia ad alta frequenza ha portato all'aumento del numero di piccoli tumori del testicolo riscontrati incidentalmente, la maggior parte dei quali si sono rivelati benigni (5).

Infine, vi è una crescente consapevolezza dei potenziali vantaggi della conservazione del testicolo rispetto alla più tradizionale chirurgia radicale in termini di salute e di qualità della vita. La chirurgia focale consente in particolare la conservazione della fertilità, della funzione endocrina (evitando così il rischio di insorgenza tardiva di ipogonadismo) e dell'integrità anatomica genitale, permettendo la conservazione dell'immagine corporea maschile.

Scopo della presente review è quello di puntualizzare lo stato dell'arte sulla chirurgia focale nei tumori testicolari sulla base delle migliori e più recenti evidenze della letteratura, confrontando le linee guida più accreditate con i report provenienti dai maggiori Centri europei e nordamericani.

Linee Guida Eau Sulla Chirurgia Conservativa Dei Tumori Testicolari (6)

La chirurgia focale organo conservativa può essere eseguita quando il volume del tumore è inferiore al 30% del volume testicolare e quando sono rispettati i seguenti criteri di selezione: tumori bilaterali sincroni, tumori controlaterali metacroni, tumore in testicolo solitario con normali livelli pre-operatori di testosterone. In tali casi la presenza di TIN (neoplasia testicolare intraepiteliale) associata alla lesione è elevata (almeno fino al 82%) e tutti i pazienti dovranno essere trattati con la radioterapia adiuvante (16-20 Gy) (7). La radioterapia determina infertilità ed incremento del rischio di insufficienza delle cellule di Leydig. Inoltre il rischio a lungo termine di tumore metacrono in testicolo solitario postradioterapia è aumentato. Il trattamento con radiazioni può essere ritardato in pazienti fertili che desiderano la paternità. L'opzione deve essere attentamente discussa con il paziente e la chirurgia eseguita in un centro di riferimento (8, 9).

Terapia Organo Conservativa: Tecnica Chirurgica

Tutti i passaggi chirurgici non sono mai stati validati in studi prospettici randomizzati e si basano sui tradizionali principi stabiliti dal Chevassu nel 1906, con solo alcune recenti modifiche (livello di evidenza 4).

Weissbach ha descritto in modo dettagliato l'approccio inguinale per l'orchiectomia parziale(9): attraverso un'incisione inguinale, simulando il tradizionale approccio inguinale per orchiectomia open, la fascia obliqua esterna viene identificata e incisa con cura per evitare il nervo ileo-inguinale. Successivamente si isola il funicolo spermatico. Il testicolo all'interno della tunica vaginale viene quindi separato dalla cute scrotale sezionando con cura il gubernaculum per evitare la lacerazione della cute scrotale. Vengono posizionati successivamente dei teli sterili intorno alla incisione cutanea per proteggerla dall'esposizione involontaria del tumore, quindi il testicolo viene esposto nel campo operatorio. L'ecografia Doppler intraoperatoria può essere utile sia per la pianificazione della strategia di escissione al fine di preservare i vasi intratesticolari, sia nel caso di piccole lesioni non palpabili. In quest'ultimo caso è stato descritto l'utilizzo di guide per l'individuazione della neoplasia (tecnologia hook wire) (10).

Con ischemia fredda, la tunica albuginea è incisa e il tumore è isolato e asportato. È importante evitare di violare la capsula del tumore perché ciò può aumentare il rischio di recidiva locale. Dopo l'asportazione del tumore, vengono eseguite biopsie del letto resezione, a causa dell'elevata incidenza (80%-90%) di aree di ITGCN (Intratubular Germ Cell Neoplasia) nel parenchima circostante. Dopo essersi assicurati che il letto di resezione sia negativo per neoplasia, la tunica viene chiusa con una sutura riassorbibile e il testicolo rilocalizzato nello scroto.

L'orchiectomia parziale può essere un intervento chirurgico impegnativo e necessita di valutazioni pre ed intraopera-toria necessarie ad evitare danno vascolare del testicolo. Si rende necessario inoltre il mantenimento di ischemia fredda e la biopsia delle aree circostanti la neoplasia.

Steps Della Tumorectomia

In Figura 1 sono elencati i vari step della tumorectomia:

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Fig. 1

Tecnica della tumorectomia testicolare.

In alternativa alla tumorectomia, la terapia focale prevede anche la orchiectomia parziale che viene eseguita mediante una resezione polare che include la massa tumorale (Fig. 2).

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Fig. 2

Step dellOrchiectomia parziale in caso di neoplasia polare. La neoplasia viene asportata in blocco col parenchima adiacente mediante resezione di un polo testicolare.

L'orchiectomia parziale mira a preservare una certa quantità di tessuto testicolare. Alcuni studi ne hanno dimostrato la fattibilità, rispettando tuttavia severi criteri chirurgici selettivi: tumore inferiore a 2 cm di diametro, mantenimento dell'ischemia fredda, dissezione meticolosa per mantenere la vascolarizzazione testicolare e biopsie dell'adiacente parenchima testicolare per garantire margini negativi e assenza di concomitante tumore in situ.

Chemioterapia

Una questione recentemente dibattuta in letteratura riguarda proprio l'efficacia della chemioterapia a base di cisplati-no sull'ITGCN. Kleinschmidt e colleghi hanno recentemente studiato l'eradicazione della ITGCN dopo aver somministrato carboplatino o una combinazione di cisplatino, etoposide e bleomicina (PEB) (11) Questo regime terapeutico ha fallito in 7 degli 11 pazienti studiati con biopsia ad una media di 8,8 mesi post-trattamento. Le possibili ipotesi alla base possono essere: la barriera emato-testicolare, che ostacola la diffusione dei chemioterapici, o la possibilità che l'ITGCN sia resistente alla chemioterapia. È dimostrato però un crescente successo della chemioterapia nel trattamento del carcinoma testicolare iniziale e tutti gli studi raccomandano un attento follow-up per il testicolo controlaterale (12).

D'altra parte, alcuni studi hanno attribuito la diminuita incidenza di tumori testicolari controlaterali alla chemioterapia a base di platino (12, 13). Van Basten in una review sulle neoplasie testicolari riguardante la popolazione maschile olandese, ha notato che nel braccio della chemioterapia rispetto a quello della sorveglianza il tasso di incidenza di un tumore testicolare controlaterale era di 3 volte inferiore (14). Anche Fossa, in un altro studio (13), ha notato una minore incidenza di tumore del testicolo controlaterale attribuita al beneficio della chemioterapia a base di platino.

Radioterapia

La radioterapia per ITGCN è stata descritta sin dal 1986 da Von der Maase (15). Dopo orchiectomia parziale per neoplasie maligne, il testicolo è stato trattato con una dose di 20 Gy, qualora una delle biopsie (almeno 6) del tessuto adiacente risulta positiva per ITGCN. Il trattamento radiante non veniva eseguito nei pazienti con desiderio di paternità (9, 16).

Una dose di radiazioni inferiore rispetto ai 20 Gy può compromettere il controllo oncologico e, di conseguenza, la maggior parte degli studi hanno sostenuto che 18-20 Gy possono garantire la produzione di androgeni ma non la produzione di sperma (15, 17, 18). In letteratura sono riportati solo pochi casi in cui la dose 18-20 Gy sia risultata insufficiente (19, 20).

Outcome Della Terapia Focale Nei Tumori a Cellule Germinali

Non è mai stato riportato in letteratura alcun caso di enucleazione elettiva di GCT (tumori maligni a cellule germinali), e sono stati riportati solo 5 case report sull'uso della chirurgia focale per il trattamento di tumori a cellule germinali. In particolare, Giannarini(21) ha riportato una casistica di 13 pazienti con GCT trattati con chirurgia testis-sparing seguita da radioterapia adiuvante. In questo caso le indicazioni alla chirurgia focale erano imperative: tumori bilaterali sincroni, tumori controlaterali metacroni o tumori in testicoli solitari. In nessun caso è stata eseguita chirurgia elettiva (cioè con testicolo controlaterale sano).

C'è ampia concordanza in letteratura sulla necessità di eseguire la radioterapia adiuvante nel testicolo trattato con chirurgia focale per tumori a cellule germinali, dato che virtualmente tutti i GCT sono associati alla presenza di ITGCN nel parenchima adiacente (22, 23). Questa strategia evita così l'insorgenza di nuovi GCT, ma distrugge le cellule germinali residue causando sterilità permanente.

Il German Testicular Cancer Study Group detiene la casistica più vasta al riguardo (24) e ha presentato i risultati aggiornati nel 2006. Un totale di 101 uomini con GCT, tra cui pazienti affetti da GCT bilaterali o in testicoli solitari per un volume tumorale <75% del testicolo, sono stati trattati con chirurgia conservativa testicolare in otto centri. La dimensione media del tumore era 15 mm (range: 5-30 mm). Durante l'intervento sono state eseguite più biopsie del letto chirurgico per rivelare la concomitante presenza di focolai di TIN, ed è stata somministrata a tutti i pazienti con ITGCN radioterapia adiuvante locale con un a dose da 18-Gy. Un totale di 85 pazienti presentavano ITGCN concomitante ed 80 sono stati sottoposti a radioterapia locale.

Dopo un follow-up medio di 80 mesi la sopravvivenza cancro-specifica era eccellente (100 su 101), con un basso tasso di recidiva locale (6 di 101). Si è assistito invece a comparsa di recidiva locale in 4 pazienti che hanno rifiutato la radioterapia adiuvante.

Nello studio di Zuniga (25), sono stati presi in esame 27 uomini, di cui 17 (63%) affetti da tumori germinali maligni (GCT), seminoma in 9 casi, teratoma in 3, lesione embrionale in 1, tumore a cellule di Leydig in 3 e carcinoma in situ in 1, mentre 10 (37%) presentavano lesioni benigne. Il tumore in situ è stato osservato in 9 pazienti (53%), inclusi 7 con seminoma.

Nella coorte di pazienti con GCT tutti tranne 1 hanno ricevuto ulteriore trattamento radiante locale o ulteriore trattamento sistemico. In caso contrario, non vi era alcuna relazione tra dimensione del tumore, multifocalità o CIS. Un caso di carcinoma embrionale non multifocale con un linfonodo retroperitoneale di 2 cm e marcatori sierici negativi a 4 mesi di follow-up è stato trattato con linfoade-nectomia retroperitoneale. Gli autori raccomandano l'osservazione in pazienti a basso rischio di recidiva locale, con alta compliance al follow-up e con quadro ecografico post-operatorio negativo.

Per quanto riguarda la radioterapia locale adiuvante per tumore in situ, in questa coorte un numero maggiore di uomini ha scelto la sola osservazione rispetto allo studio tedesco (56% contro 21%) (24). Gli Autori concludono che la chirurgia focale organo-conservativa rimane un'opzione valida ai fini della riduzione della morbilità, ma è potenzialmente associata a recidiva oncologica, necessita di trattamento adiuvante e terapia sostitutiva androgenica. Chiaramente è stato riscontrato un beneficio in quei pazienti con lesioni testicolari sospette non esitate istologicamente in GCT e che sono dunque state trattate con un approccio organ-sparing.

Outcome Della Terapia Focale Nei Tumori Di Leydig (LCT)

A causa della mancanza di casistiche numerose di LCT del testicolo, la storia naturale della malattia è in gran parte poco chiara e la gestione chirurgica ottimale rimane controversa, essendo la orchiectomia radicale (RO) e la chirurgia testis-sparing (TSS) due opzioni contrapposte (4, 5, 22, 23). In un recente studio (26) sono stati trattati con chirurgia organo conservativa 40 Pazienti con LCT, 37 dei quali a 63 mesi dal trattamento non hanno presentato ricorrenza di malattia, 3 hanno presentato LCT nel testicolo controlaterale o omolaterale e pertanto sono stati nuovamente sottoposti a chirurgia organo conservativa.

Nello studio di Loeser (27), nel periodo 1992- 2008 sono stati identificati 16 pazienti con LCT del testicolo. È stato possibile diagnosticare tutti i tumori tranne 1 mediante l'ecografia. La coorte di pazienti inclusi è piccola e il disegno dello studio è retrospettivo.

I risultati di tale studio suggeriscono che in pazienti selezionati con LCT di 25 mm, la TSS, con i suoi evidenti vantaggi, è un'opzione di trattamento sicura da un punto di vista oncologico, se è disponibile una esame istologico estemporaneo affidabile. La mancanza di mezzi per distinguere esattamente i pazienti con LCT da pazienti affetti da altri tumori germinali continuerà ad essere il fattore limitante più importante nell'uso della TSS nella pratica clinica. Il follow-up dei pazienti con LCT dovrebbe prendere in considerazione la possibile insorgenza tardiva di metastasi.

Masse Testicolari Di Piccole Dimensioni Non Palpabili

Le piccole masse testicolari (small testicular masses, STM) definite come non palpabili sono quelle inferiori a 25 mm di diametro (1) e rappresentano un problema crescente per lo specialista, dal momento che molte lesioni possono risultare benigne all'esame istologico definitivo.

L'uso diffuso dell'ecografia ad alta frequenza (US) ha comportato un numero crescente di STM rilevate incidentalmente, la maggior parte delle quali è risultata essere di natura benigna (4).

Nonostante le masse testicolari siano costituite con elevata frequenza da neoplasie maligne, molte delle piccole lesioni testicolari possono essere benigne, il che rende, la TSS un'alternativa attraente rispetto all'orchiectomia radicale in tali casi (1, 3-5). Allo stesso modo, un'elevata percentuale delle lesioni testicolari non palpabili sono benigne (22-26). Nonostante ciò, la migliore gestione delle piccole lesioni testicolari rimane controversa. Inoltre, il cut-off delle dimensioni della lesione appropriato per guidare il processo decisionale tra orchiectomia o TSS è indeterminato, come lo è l'affidabilità dell'esame istologico estemporaneo, l'analisi e l'esito clinico di gonadi conservate dopo orchiectomia parziale.

La maggior parte degli studi ha dimostrato che, contrariamente ai tumori testicolari palpabili che sono maligni in oltre il 90% dei casi (28), nelle masse testicolari non palpabili deve essere considerata un'elevata prevalenza di lesioni benigne (circa 80%) all'istologia.

È stato anche dimostrato che piccoli tumori non palpabili (inferiori ai 2 cm) hanno maggiori probabilità di essere benigni (29). In un recente studio (30) è stato dimostrato che di 15 STM trattate con chirurgia conservativa solo 2 si sono rivelate essere neoplasie maligne all'esame istologico definitivo.

Bisogna sottolineare che molti dei tumori del testicolo non palpabili in questi studi si sono rivelati all'istologico tumori delle cellule di Leydig, che hanno un comportamento benigno, soprattutto se sono piccoli ed insorgono in età più giovane.

Il lavoro Shilo evidenzia i risultati dell'utilizzo della TSS in 16 pazienti con piccole masse testicolari (31).

Le lesioni misuravano 8-25 mm di diametro. Undici delle 16 lesioni erano benigne (69%) ed è stato adottato per questi casi un approccio organo conservativo. Una completa corrispondenza è stata osservata tra i risultati dell'esame istologico estemporaneo e definitivo. Dei 5 pazienti con carcinoma, 3 avevano seminoma puro, mentre il carcinoma embrionario e il teratoma sono stati trovati associati in 1 paziente. Il regime di sorveglianza attiva è stato applicato in 4 di questi pazienti e la chemioterapia è stata utilizzata nel paziente con carcinoma embrionario. Ad un follow-up medio di 48 mesi, tutti i pazienti erano vivi e liberi da malattia. Tutti gli 11 pazienti in cui è stata effettuata la TSS hanno avuto un decorso postoperatorio privo di complicanze e con un follow-up di durata media di 28 mesi.

Hoag et al hanno condotto uno studio su 7 pazienti pediatrici che presentavano piccole lesioni cistiche testicolari (di cui 3 tumori maligni), trattandoli con chirurgia organo conservativa, ed hanno concluso che questa strategia rappresenta un'opzione valida nel trattamento di lesioni cistiche testicolari in età prepuberale (32).

L'evidenza della letteratura suggerisce pertanto che la chirurgia focale può essere considerata una valida opzione per tutti i pazienti con tumori testicolari non palpabili, in particolare quelli di piccole dimensioni, con il vantaggio di evitare un'orchiectomia radicale inutile nella maggior parte di essi.

Chiaramente, l'esame istologico estemporaneo è un prerequisito obbligatorio in questi casi.

I criteri di selezione per la TSS sono dunque la dimensione della massa (25 mm) e una distanza di sicurezza della neoplasia dalla rete testis.

Complicanze

L'atrofia testicolare è stata in effetti riportata nel 3%-5% delle procedure eseguite. È ‘intuitivo, anche se non ancora dimostrato, che le lesioni suscettibili di TSS dovrebbero essere relativamente piccole (<20 mm secondo Heidenreich et al (6)), e le manovre chirurgiche dovrebbero rispettare l'anatomia arteriosa intratesticolare.

Conclusioni

La chirurgia focale organo conservativa permette al paziente di mantenere le funzioni testicolari endocrine (se normali nel preoperatorio) e in alcuni casi anche quelle riproduttive. È pertanto da considerarsi terapia attuabile in caso di neoplasie testicolari benigne (previo esame istologico estemporaneo).

In caso di neoplasie maligne, invece, alla chirurgia focale deve far seguito la radioterapia, con il rischio di limitare i vantaggi funzionali garantiti dalla chirurgia conservativa. La chirurgia focale è praticabile in caso di piccole lesioni (sotto i 2 cm) e lesioni non palpabili a patto che il letto di resezione sia negativo all'esame istologico estemporaneo per ITGCN, che spesso è associato a questo tipo di lesioni. Sussiste anche in rischio di radicalizzare in un secondo momento un intervento conservativo in caso di recidiva di malattia. In ogni caso l'indicazione alla chirurgia focale per neoplasie maligne al di fuori delle linee guida riconosciute, rimane incerta.

In accordo alle correnti linee guida internazionali, è consigliabile quindi la pratica della stessa per neoplasie maligne solo in caso di lesioni multiple bilaterali sincrone o metacrone o in pazienti monorchidi, sempre assicurandosi che la funzione testicolare preoperatoria sia normale. Rimane comunque necessario uno stretto follow-up con ecocolordoppler scrotali, marker serici e studio radiologico periodico del torace e del retroperitoneo da eseguire ogni 6 mesi.

Per quanto riguarda il confronto tra i risultati della chirurgia radicale e focale in letteratura al momento non sono disponibili studi comparativi con trial randomizzati a causa della scarsa incidenza della neoplasia testicolare. Gli unici dati disponibili derivano da studi retrospettivi. Pertanto sono necessari ulteriori lavori per chiarire i due principali aspetti: sicurezza del trattamento e vantaggi sulla qualità di vita che la chirurgia focale apporta.

Riassunto

L'orchiectomia radicale è il trattamento standard delle neoplasie testicolari, a cui puòseguire insufficienza andro-genica, infertilità e stress psicologico. La chirurgia focale consente la conservazione della fertilità, della funzione endocrina e dell'integrità anatomica genitale permettendo la conservazione dell'immagine corporea maschile.

Le linee guida EAU prevedono la chirurgia focale in caso di tumori bilaterali sincroni, tumori controlaterali metacroni, tumore in testicolo solitario con normali livelli di testosterone pre-operatori, a patto che la lesione sia inferiore al 30% della massa testicolare.

Esistono due tecniche chirurgiche focali: la tumorectomia e la resezione polare, accompagnate da biopsie ed esame istologico estemporaneo del letto di resezione. In caso di neoplasie benigne il trattamento risulta curativo nella maggior parte dei casi. In caso di neoplasie maligne è frequente il riscontro di tumore in situ perilesionale, pertanto rimane ancor oggi imperativo un trattamento adiuvante con chemio 0 radioterapia.

Questi trattamenti complementari riducono o annullano i vantaggi funzionali garantiti dalla chirurgia conservativa. L'evidenza della letteratura suggerisce che la chirurgia focale è una valida opzione per i pazienti con tumori testicolari non palpabili, di piccole dimensioni, con il vantaggio di evitare un'orchiectomia inutile nella maggior parte di essi. I criteri di selezione per la chirurgia focale sono dunque la dimensione della massa (inferiore a 2 cm) e una distanza di sicurezza della neoplasia dalla rete testis al fine di preservare la vascolarizzazione testicolare.

Uno stretto follow-up con ecografia testicolare, marker ed esami radiologici è mandatorio nei casi di neoplasia germinale trattata conservativamente in pazienti con indicazioni alla chirurgia conservativa.