Abstract
The term cryptorchidism is related to the failure of the migration of the testis to the scrotum. In most cases, testis are retained along the physiological route through the inguinal canal. In 1% of cases the gubernaculum testis is abnormally fixed (testicular ectopy).
In 20% of cases, one testis is not clinically palpable. The US has a sensitivity of 45% and a specificity of 78% in detecting intra-abdominal testis. Consequently, laparoscopy should be considered the gold-standard in these cases.
Hormonal therapy has been considered in order to aid testicular descent, without or before surgery. Recent data suggest that these strategies seem to have a success rate 10% higher than placebo, while surgery alone is effective in 33-100% of cases.
Several histological studies showed microscopic damages due to cryptorchidism since age of 6-9 months. Some Authors suggest that up to 40% retained testis completely lose their own germinal cells pool at the age of two years. Consequently guide-lines suggest that surgery should be proposed at the age of 6-18 months.
Cancer relative risk associated to cryptorchidism is calculated to be 1.5-7.5% higher than in general population and lower than what is traditionally estimated (15-33%). Moreover, this risk increases 2.9-32.0 times when surgery is performed after the age of 10-11 years.
Il termine criptorchidismo (letteralmente “testicolo nascosto”) è sommariamente riferito al fallimento del processo di discesa di uno o di entrambi i testicoli nella borsa scrotale. Nella pratica, esiste un ampio elenco di termini o espressioni che vengono confusamente utilizzati come sinonimi o come peculiari varianti anatomiche.
Nell'ambito di una patologia su cui tanto si è già scritto da decenni, il presente elaborato ha lo scopo di aiutare a chiarire alcuni elementi classicamente mal definiti e, soprattutto, di fornire dati circa le evidenze scientifiche più recenti relative ad alcuni aspetti maggiormente dibattuti.
Definizioni e classificazione
Ritenzione testicolare ed ectopia testicolare
Queste due espressioni sono comunemente utilizzate come sinonimi di criptorchidismo. In realtà, esse devono essere considerate come due ampi e distinti sottogruppi anatomici. La ritenzione testicolare è la condizione in cui la discesa gonadica si è arrestata lungo il fisiologico percorso di migrazione dall'addome allo scroto, attraverso il canale inguinale. Al contrario, l'ectopia testicolare (che rappresenta solo l’1% di tutti i casi di criptorchidismo) è una situazione di dislocata fissazione del gubernaculum testis, a causa della quale il testicolo è indotto a migrare lungo un percorso anomalo, che esita inevitabilmente in una localizzazione distante dallo scroto e dal canale inguinale (1).
La Tabella I sintetizza le principali tipologie di ritenzioni ed ectopie testicolari. Esistono ovviamente delle forme ibride, difficilmente inquadrabili in uno dei due gruppi. Si tratta delle cosiddette ritenzioni inguinali basse (a livello del tubercolo pubico) o ectopie epifasciali o gliding testis: infatti, il testicolo è localizzato in corrispondenza del canale inguinale, giusto al di sotto dell'anello inguinale esterno; il gubernaculum è non fissato oppure fissato più cranialmente rispetto a quanto atteso e conseguentemente la gonade non può discendere correttamente fino al fondo scrotale e tende a fermarsi in una sorta di tasca, superficialmente alla fascia del muscolo obliquo esterno.
Principali tipologie anatomiche di criptorchidismo
La differenza tra queste due macro-categorie non rappresenta semplicemente una finezza anatomica, bensì è la base di un inquadramento diagnostico propedeutico all'impostazione della strategia terapeutica: è facile immaginare che, nei casi di ectopia, non è lecito aspettarsi un'evoluzione (spontanea o indotta) che esiti in una corretta discesa testicolare senza un intervento chirurgico.
Testicolo retrattile, testicolo in ascensore, testicolo mobile
Tali espressioni sono spesso considerate equivalenti e confusamente utilizzate per indicare delle condizioni di ritenzione testicolare “bassa”. È bene, in realtà, fare un po’ di chiarezza.
Esistono delle condizioni in cui all'esame obiettivo il testicolo è palpabile nella parte inferiore del canale inguinale ed è possibile condurlo manualmente nello scroto, dove però tende a non permanere, risalendo spontaneamente fino alla posizione originale. Si tratta di una situazione in genere fisiologica, soprattutto nell'età compresa tra i 5-7 e gli 8-12 anni, quando l'influenza del testosterone è più bassa, il riflesso cremasterico è più spiccato e il volume testicolare è meno importante (proporzionalmente all'età). Tale condizione (incidenza del 3.9% circa tra i 7 e i 12 anni) non rappresenta un'indicazione chirurgica d'emblée, poiché, nella maggior parte dei casi, questi testicoli tendono a discendere correttamente alla pubertà (2). Inoltre, non è riportato un rischio aumentato di torsione del peduncolo testicolare né di tumore testicolare (1).
D'altro canto, però, è necessario controllare periodicamente questi bambini, poiché alcuni testicoli evolvono da “retrattili” a “ritenuti”. Probabilmente, ciò può essere spiegato da un persistente ipertono cremasterico che rallenterebbe un adeguato allungamento del funicolo spermatico, tale da non reggere il passo della crescita della distanza tra l'anello inguinale esterno e il fondo del sacco scrotale (che passa da 5 cm nel lattante a 10 cm nel bambino di 10 anni). La conseguenza è che il 7-23% di questi testicoli viene successivamente trattato mediante orchidopessia chirurgica (1–3).
Per questi casi di testicoli ritenuti “bassi”, la tecnica chirurgica può essere variata rispetto alla procedura standard secondo Schoemaker, che consiste nella liberazione per via inguinale del funicolo spermatico, con legatura del dotto peritoneo-vaginale a livello dell'anello inguinale interno e fissazione del testicolo nella tasca dartoica previa incisione scrotale. Adrian Bianchi ha più tardi descritto una tecnica mediante un'incisione unica alla radice dello scroto, attraverso la quale legare il dotto peritoneo-vaginale e mobilizzare il testicolo fino al fondo scrotale, dove viene fissato nella tasca dartoica.
Testicolo non palpabile: ritenzione addominale o vanishing testis
In circa il 20% dei casi di criptorchidismo, il testicolo (o entrambi i testicoli) non è palpabile all'esame obiettivo nello scroto, in sede inguinale, né nelle comuni sedi ectopiche. Nella metà abbondante dei casi, si tratta di una ritenzione testicolare addominale. L'alternativa è che si tratti di un vanishing testis: il testicolo, spesso in seguito a una torsione funicolare intrauterina, è andato incontro ad atrofia testicolare: spesso, questi casi possono essere sospettati qualora si palpi una piccola masserella calcifica all'interno dello scroto, riconoscibile in fase operatoria per il caratteristico nubbin. Contrariamente a quanto classicamente ritenuto, alcuni Autori non concordano sul fatto che l'ipertrofia testicolare contro-laterale possa essere un indice affidabile a favore di un'atrofia testicolare piuttosto che a favore di una ritenzione addominale (4). Purtroppo, anche la diagnostica per immagini non ci aiuta fino in fondo: per ragioni di facile esecuzione e assenza di invasività, l'ecografia rappresenta di gran lunga la metodica più utilizzata. La ricerca di un testicolo addominale è ostacolata dalle sue ridotte dimensioni, nonché dalla presenza di gas digestivo. Una recente systematic review di Tasian et al., pubblicata su Pediatrics, attribuisce alla metodica una sensibilità del 45% e una specificità del 78%, valori che, alla fine, non giustificano una modifica all'unica condotta diagnostico-terapeutica attualmente considerata il gold- standard: la laparoscopia (5, 6).
Essa permette di localizzare il testicolo intra-addominale o intra-pelvico nel 32% dei casi, nella regione iliaca nel 28% dei casi e vicino all'anello inguinale interno (peeping testis, quando il testicolo fluttua al di sopra e al di sotto dell'anello interno) nel 40% dei casi (1).
Nei casi di ritenzione testicolare molto alta, la tecnica chirurgica standard secondo Schoemaker può non consentire un'adeguata mobilizzazione testicolare fino allo scroto. In queste situazioni, è possibile optare per un'orchidopessia standard in due tempi (distanziati di circa 3-6 mesi) oppure, più comunemente, per la tecnica secondo Fowler-Stephens (in uno o due tempi), ovvero per la legatura alta dei vasi spermatici, seguita da una vascolarizzazione gonadica attraverso i circoli collaterali cremasterici e del gubernaculum testis.
Terapia medica e terapia chirurgica
Anche se classicamente considerata una patologia chirurgica, attualmente esistono molte proposte discordanti circa il trattamento ottimale del criptorchidismo. C’è molto dibattito circa il vero ruolo delle terapie ormonali, come alternativa o come ausilio alla terapia chirurgica, nel far discendere il testicolo nello scroto. Purtroppo, a tale proposito, la confusione è la diretta conseguenza di una scarsità di rigorose evidenze scientifiche. I tassi di efficacia classicamente noti (tra il 14% e il 70%) sono stati rivalutati nel tempo, alla luce di alcuni studi.
Nel 2004, Henna et al. pubblicarono una systematic review, che metteva insieme complessivamente 3 trial clinici randomizzati (RCT) che comparavano l'utilizzo di hCG intramuscolare vs GnRH intranasale, 9 RCT che comparavano LHRN intranasale con il placebo e 2 RCT focalizzati sull'hCG in differenti dosi e intervalli di somministrazioni (7). L'analisi dei dati riportò un tasso di efficacia delle terapie ormonali tra il 18-19% (rispettivamente GnRH e LHRH) e il 25% (hCG), da comparare a una chance di discesa spontanea stimata al 5% (placebo). Lo studio concludeva che la terapia ormonale poteva giocare un ruolo nella gestione del criptorchidismo e, conseguentemente, che la chirurgia avrebbe dovuto essere riservata a quei casi di fallimento della terapia medica. D'altro canto, tale studio sottolineava che la maggior parte dei RCT esaminati non era disegnata con un'adeguata rigorosità. Inoltre, si poneva l'attenzione sulla poca chiarezza in merito all'età ottimale in cui iniziare tali terapie: 2-5 anni vs 5-12 anni.
Proprio quest'anno, Penson et al. hanno pubblicato su Pediatrics una systematic review che compara l'efficacia della terapia ormonale con quella delle strategie chirurgiche (8). Gli Autori hanno identificato 3448 abstract e, infine, hanno selezionato 14 studi riguardanti l'efficacia del trattamento ormonale (12 RCT, 2 studi prospettici e 1 studio retrospettivo) e 26 incentrati sull’outcome delle tecniche chirurgiche (5 RCT, 1 studio prospettico e 20 studi retrospettivi). Anche in questo caso, gli Autori lamentano la necessità di includere molti studi di modesta o bassa qualità, limitando la propria capacità di trarre conclusioni. Nei risultati, si stima che le differenti terapie ormonali abbiano un'efficacia che non supera del 10% quella del placebo; le tecniche chirurgiche sono associate, al contrario, a un'efficacia variabile tra il 33% e il 100%, legata alle caratteristiche anatomiche e al tipo di tecnica utilizzata, ma non all'approccio (open vs laparoscopico). Lo studio conclude che esistono evidenze marginali circa un ruolo efficace della terapia ormonale, ma che esistono studi che supporterebbero un'utilità in gruppi selezionati di pazienti. Di contro, la terapia chirurgica risulta essere quella associata a una più alta efficacia.
Al di là delle evidenze bibliografiche, esistono tuttora delle consuetudini consolidate nei singoli centri. Nella nostra esperienza, riteniamo che il trattamento medico non abbia un'efficacia tale da giustificare un ritardo della strategia chirurgica.
Timing Chirurgico e Infertilità
In testicoli normali, lo sviluppo delle cellule germinali è un processo attivo che inizia nel corso del primo mese di vita, quando i gonociti neonatali si trasformano in spermatogoni adulti, la cui formazione si completa tra i 3 e i 9 mesi di vita; si considera che essi abbiano un ruolo cruciale per la spermatogenesi. Nei testicoli ritenuti, queste trasformazioni sono inibite, conducendo a un deficit del pool di cellule staminali disponibili per la spermatogenesi dopo la pubertà (9).
Studi bioptici hanno dimostrato che, a 2 anni di vita, il 40% dei testicoli non discesi ha perso completamente il proprio patrimonio di cellule germinali. È ampiamente noto che una storia di criptorchidismo unilaterale non è associata a un alto rischio di infertilità, che invece è stimata essere 6 volte maggiore rispetto alla popolazione normale nei casi di criptorchidismo bilaterale non trattato (1, 10).
Tali considerazioni sul rischio di danno istologicamente provato, nonché sulle relative conseguenze sulla compromissione della fertilità, hanno portato a una progressiva riduzione dell'età consigliata per eseguire il trattamento chirurgico (11).
Nel 2007, Kollin et al. compararono la crescita volumetrica dei testicoli prima dell'intervento di orchidopessia e dopo, mostrando che, se operati all'età di 9 mesi, i testicoli presentavano una crescita significativa, che, invece, non si verificava quando l'intervento era realizzato all'età di 3-4 anni (12).
Diversi studi riportano l'esperienza di esami bioptici routinari nel corso dell'orchidopessia e comparano i danni istologici con l'età all'intervento (13). In una systematic review di Chan et al. del 2014, si conferma che gli studi di maggiore qualità dimostrano una minore entità del danno istologico nei testicoli operati prima di 1 anno di vita (10). Addirittura, Tasian et al. hanno mostrato come la deplezione di cellule germinali raddoppi quando l'intervento è realizzato a 2 anni di vita, piuttosto che a 1 anno (13).
Altri studi, incentrati sull'analisi dello spermiogramma in pazienti adulti con un antecedente di criptorchidismo, confermano con alta qualità scientifica e ottimo consensus che la conta e la concentrazione spermatiche, nonché la motilità spermatica, sono strettamente correlate all'età all'intervento; si pone chiaramente l'attenzione su significative differenze tra i pazienti operati prima dell'anno di vita e quelli operati a 1-2 anni (14–17).
Tali studi sono alla base del forte dibattito circa l'età ottimale in cui porre l'indicazione chirurgica. Negli anni, si è assistito a un progressivo abbassamento dell'età consigliata dalle più importanti Linee Guida internazionali (18, 19).
Certamente, prima si interviene maggiori sono la difficoltà tecnica e il conseguente rischio sulle piccole strutture del funicolo spermatico. Carson et al. hanno pubblicato, nel 2014, una casistica retrospettiva di 27 atrofie testicolari su 349 testicoli operati; si calcola che il rischio di atrofia sia 15.66 volte più alto nei casi di ritenzione addominale piuttosto che in quelli di ritenzione inguinale; per quanto riguarda l'età, hanno stratificato tre gruppi (<13 mesi, 13-24 mesi, >13 mesi), riportando una differenza non statisticamente significativa (p = 0.055), secondo cui il rischio è del 12% nel gruppo 13-24 mesi contro il 5% negli altri due (20).
Altro dato importante è quello stimato da Wenzler et al., secondo i quali la chance di discesa spontanea di un testicolo ritenuto è pari al 13% prima dei 6 mesi (21). Tenendo conto di queste considerazioni, dunque, difficilmente si trovano evidenze scientifiche a favore di un'indicazione chirurgica prima dei sei mesi di vita. Pertanto, la maggior parte delle Linee Guida consiglia di eseguire l'intervento prima dei due anni di età, ovvero tra i 6 e i 12-18 mesi (18, 19).
Nella nostra esperienza, riteniamo giusto eseguire l'intervento chirurgico in tali tempi, facendo, però, attenzione a porre le giuste indicazioni, tenendo, cioè, conto delle caratteristiche anatomiche ovvero stimando la chance di discesa spontanea (parziale o totale).
Timing Chirurgico e Rischio Oncologico
Nella pratica clinica quotidiana, il chirurgo pediatra si trova comunemente a confrontarsi con l'ansia dei genitori circa il rischio di tumore testicolare secondario al criptorchidismo. Esiste tanta confusione circa il reale rischio oncologico: la giusta chiarezza sarebbe sufficiente per rendere poco giustificate le ansie parentali.
Si tratta di tumori a cellule germinali, i cui dati classici di rischio relativo (RR) nei pazienti con antecedente di criptorchidismo sono del 15-33% più alti rispetto alla popolazione generale (22, 23). I dati più recenti hanno, in realtà, sottostimato tale rischio in maniera significativa. Inoltre, esistono studi che hanno correlato il reale rischio oncologico con l'età all'intervento di orchidopessia (24, 25). Nella systematic review di Chan et al., si stima che il rischio relativo sia compreso tra l’1.6% e il 7.5%; i pazienti andati incontro a un intervento dopo l'età di 10-11 anni hanno un rischio 2.9-32.0 volte più alto rispetto a coloro che sono stati operati precedentemente (10).
In conclusione, il rischio oncologico, anche se reale, non solo è più basso di quanto tradizionalmente ritenuto, ma ha una correlazione con l'età all'intervento molto poco rilevante dal punto di vista pratico. Le indicazioni a una chirurgia precoce, dunque, sono da attribuire ai danni istologici e alla compromissione della fertilità, piuttosto che all'aumento del rischio oncologico.
Conclusioni
La gestione del criptorchidismo deve tenere conto dei dati più recenti emersi dalla letteratura. Sebbene, infatti, le tecniche chirurgiche siano ben consolidate, la letteratura propone molti dati di supporto di una indicazione operatoria sempre più precoce.
È nostra convinzione che esista la necessità di un'esperienza consolidata in questo tipo di chirurgia per poter porre le giuste indicazioni nei momenti opportuni. Inoltre, spicca sempre di più l'importanza di una provata capacità tecnica per poter eseguire un intervento chirurgico che diviene tanto più delicato quanto più precocemente eseguito.
In tale contesto, riteniamo personalmente non indicato procedere a terapie ormonali, che comporterebbero un ritardo chirurgico che, alla luce dei dati bibliografici, ci sembra poco giustificato.
Nella nostra esperienza, conformemente ai dati bibliografici, l'approccio al testicolo non palpabile prevede l'esecuzione di un'ecografia preliminare, alla quale seguono necessariamente un approccio laparoscopico o un'esplorazione chirurgica inguino-addominale o inguino-scrotale limitata ai casi di forte sospetto clinico, rispettivamente, di peeping testis e di atrofia testicolare intrascrotale.
Footnotes
Informed consent was obtained by all participants. The manuscript does not report the results of an experimental investigation on human subjects.
Financial support: The authors declare they have received no financial support for the study or the preparation of the manuscript.
Conflict of interest: The authors have no proprietary interest with regard to this article.