Confronto Nel follow-up di Due Pazienti con Persistente Elevazione del PSA e Biopsia Prostatica Negativa

Introduzione

Una delle situazioni di difficile gestione, ma frequentemente presente nella pratica clinica urologica, è rappresentata dal follow-up di pazienti con iniziale sospetto di carcinoma prostatico (CaP) risultati negativi ad una prima biopsia prostatica, ma con persistente elevazione dei livelli sierici dell'antigene specifico prostatico (PSA).

La decisione su come valutare livelli di PSA persistentemente elevati o in progressivo aumento, e su quando considerare necessaria una nuova biopsia prostatica, può avvalersi di diverse strategie. In particolare, sono disponibili altri marcatori di rischio del CaP fra cui i derivati del PSA, come ad esempio la PCA3; inoltre è possibile utilizzare nuove metodiche di imaging come la risonanza magnetica multiparametrica (mRM) (1–2–3). Tuttavia le linee guida della Società Europea di Urologia (4) non considerano al momento queste opzioni sufficientemente convalidate da raccomandarle come assolutamente necessarie nella pratica clinica.

D'altra parte, il persistere di valori elevati di PSA totale o, ancor più, il suo progressivo aumento, rappresenta un segnale d'allarme sia per il clinico sia per il paziente stesso, così da indurre a volte al ripetuto utilizzo di biopsie prostatiche o di altri accertamenti non sempre necessari.

Vengono di seguito presentati due casi clinici sull'argomento, molto simili come caratteristiche, ma gestiti differentemente nel follow-up.

Caso Clinico A

Ottobre 2011, paziente di anni 62, senza familiarità per tumori prostatici o altre neoplasie. Storia clinica remota non significativa. In terapia con ACE inibitore per ipertensione arteriosa controllata e con alfuzosina per Sintomi del Tratto Urinario Inferiore (LUTS, Lower Urinary Tract Symptoms) da più di 4 anni. Nessun pregresso intervento chirurgico. International Prostate Symptom Score (IPSS) uguale a 8 (durante terapia con alfuzosina). Uroflussometria con valore di velocità massima di flusso uguale a 15 mL/sec. Esplorazione rettale (ER) negativa per noduli o aree dubbie. All'ecografia sovrapubica e transrettale, prostata di circa 45 cc di volume ad ecostruttura omogenea in assenza di aggetti endovescicali, e residuo post-minzionale (RPM) di 40 cc. Valori di PSA sierico totale progressivamente in aumento dal maggio 2009 (1.8 ng/mL) al maggio 2011 (3.8 ng/mL) con ratio free/total <0.20. Nell'agosto 2011 esegue una biopsia prostatica ecoguidata con 12 prelievi random, risultata negativa in tutti i campioni per neoplasia prostatica, e con diagnosi di frammenti di prostata associati ad infiammazione cronica.

Follow-up

Il paziente giunge alla nostra osservazione con valore di PSA totale persistentemente elevato (ottobre 2011: PSA totale 4.2 ng/mL, ratio free/total <0.20).

Informato dei possibili vantaggi e rischi, inizia una terapia con dutasteride al dosaggio di 0.5 mg/die continuativa (in associazione all'alfuzosina già in corso) per la presenza d una ipertrofia prostatica con rischio di progressione e periodico monitoraggio del PSA totale. La Figura 1 mostra i valori di PSA totale ed i relativi ulteriori controlli finalizzati al sospetto di patologia neoplastica della prostata, eseguiti nel follow-up di 24 mesi. In particolare, dopo i primi 6 mesi di terapia con dutasteride, il PSA totale raggiunge un nuovo valore nadir di 2.0 ng/mL e rimane stabile per i successivi 15 mesi. Durante questo periodo il paziente non esegue ulteriori accertamenti o re-biopsie e prosegue la terapia con dutasteride senza interruzioni e con buona compliance. Nel settembre 2013 il valore del PSA totale risulta aumentato rispetto al nadir raggiunto, a 2.8 ng/mL, con valore confermato a due controlli settimanali successivi. Nell'ottobre 2013 si procede quindi a nuova biopsia prostatica ecoguidata con 14 prelievi sia random che su guida di una mRM (Fig. 2).

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Fig. 1

Variazione dei livelli di PSA (ng/mL) ed indagini richieste nel follow-up del caso clinico A e B. Nel caso A la terapia con dutasteride produce una iniziale riduzione dei livelli di PSA nei primi 6 mesi fino ad un nuovo valore di nadir. Tale nadir è mantenuto stabile fino a 21 mesi. Il successivo rialzo del PSA si associa ad una biopsia positiva per carcinoma prostatico. Nel Caso B, l'assenza di terapia con inibitori della 5-alfa reduttasi produce un progressivo aumento dei livelli di PSA con richiesta di ulteriori esami e successive biopsie, risultate negative fino a 26 mesi di follow-up, quando la quarta biopsia risulta positiva per carcinoma prostatico. Bio- = biopsia negativa per carcinoma; Bio+ = biopsia positiva per carcinoma; mRM- = negativa per aree sospette; mRM+ = positiva con aree sospette.

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Fig. 2

mRM pre-biopsia a 24 mesi di follow-up nel caso clinico A. A) nell'immagine morfologica T2 pesata si riconosce a sinistra, a localizzazione anterolaterale del mantello periferico, una lesione che non determina macroscopica infiltrazione capsulare; B) nella mappa ADC (Coefficiente di diffusività apparente) ottenuta dall'acquisizione con tecnica di diffusione, si dimostrano fenomeni di restrizione della diffusività delle molecole d'acqua con pattern di aggressività intermedia; C) l'acquisizione in perfusione durante somministrazione endovenosa di mezzo di contrasto dimostra un disomogeneo potenziamento post-contrastografico, sostenuto da un andamento della curva di elaborazione Intensità/Tempo di tendenza maligna.

L'esame istologico pone diagnosi di adenocarcinoma prostatico Gleason 7(3+4) in due dei 14 frammenti prelevati (8% e 10% del frustolo di tessuto, rispettivamente). Nel novembre 2013 il paziente è sottoposto ad intervento di prostatectomia radicale con tecnica laparoscopica e la diagnosi istologica conferma un adenocarcinoma prostatico Gleason 7(3+4), stadio pT2a R0.

Caso Clinico B

Settembre 2011, paziente di anni 64, senza familiarità per tumori prostatici. Storia clinica remota non significativa. In terapia con ipoglicemizzanti orali per diabete mellito e con tamsulosina per Sintomi del Tratto Urinario Inferiore (LUTS) da più di 6 anni. Pregresso intervento di colecistectomia ed ernioplastica bilaterale. International Prostate Symptom Score (IPSS) uguale a 10. Uroflussometria con valore di velocità massima di flusso uguale a 13 mL/sec. Esplorazione rettale (ER) negativa per noduli o aree dubbie. All'ecografia sovrapubica e transrettale, prostata di circa 50 cc di volume ad ecostruttura omogenea in assenza di aggetti endovescicali e residuo post-minzionale (RPM) di 50 cc. Valori di PSA sierico totale progressivamente in aumento dal marzo 2010 (2.1 ng/mL) al luglio 2011 (4.2 ng/mL) con ratio free/total <0.20. Nel luglio 2011 esegue una biopsia prostatica ecoguidata con 12 prelievi random, risultata negativa in tutti i campioni per neoplasia prostatica e con diagnosi di frammenti di prostata associati ad infiammazione cronica.

Discussione

Il confronto fra i due casi clinici descritti in pazienti con biopsia prostatica negativa, ipertrofia prostatica con rischio di progressione e persistente aumento del PSA permette di evidenziare alcuni punti:

L'analisi dei dati provenienti da studi come il PCPT o il REDUCE (5, 6) indica che il PSA come marcatore per la diagnosi di CaP presenta una performance significativamente migliore nei soggetti in terapia con inibitori della 5-alfa-reduttasi; il miglior modo di utilizzare il PSA durante queste terapie è considerare eventuali aumenti rispetto al nuovo valore di nadir raggiunto.

Riassunto

OBIETTIVI: Confrontare due casi clinici nel follow-up dei pazienti con ipertrofia prostatica con rischio di progressione, biopsia prostatica negativa e livelli persistentemente elevati di PSA.

MATERIALI: Dopo una prima biopsia prostatica negativa per valori elevati di PSA, il Caso A viene sottoposto a terapia con dutasteride per ipertrofia prostatica con rischio di progressione mentre il Caso B continua la sua terapia senza dutasteride. In entrambe i casi, sulla base delle modificazioni dei livelli di PSA si decide quando eseguire nuove procedure diagnostiche o ulteriori biopsie.

RISULTATI: Il Caso A mostra una stabilizzazione del PSA con un nuovo nadir e non viene sottoposto ad ulteriori procedure o biopsie fino alla presenza (24 mesi di follow-up) di una elevazione del PSA nonostante la terapia con dutasteride. In quel momento una nuova biopsia è associata alla diagnosi di adenocarcinoma prostatico. Il Caso B mostra un persistente e progressivo aumento del PSA e viene sottoposto ad altri accertamenti diagnostici e 2 nuove biopsie sempre negative. Solo dopo 26 mesi di follow-up, una ulteriore biopsia è associata alla diagnosi di adenocarcinoma prostatico.

CONCLUSIONI: Gli inibitori della 5-alfa-reduttasi possono ridurre il numero di biopsie non necessarie.