A new payment-by-results method for determining the fair price of new oncological drugs

Premessa

I nuovi farmaci oncologici hanno un prezzo elevato e, pertanto, la loro approvazione da parte delle autorità regolatone rischia di minare la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Inoltre, il beneficio per il paziente è spesso mediamente modesto: l'indicatore più usato per valutarlo, la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS), va da qualche settimana a pochi mesi in più rispetto alla terapia standard a seconda del tipo di tumore; la sopravvivenza globale (overall survival, OS) è raro che migliori, anche perché quasi sempre ai pazienti del braccio di controllo viene consentito il cross-over, cioè il passaggio al nuovo trattamento una volta che, a un'analisi ad interim, questo si sia dimostrato più efficace della terapia standard in termini di PFS.

Il problema è così sentito da tutti che l'industria cerca di tipizzare i pazienti in base a marcatori genetici predittivi di maggiore efficacia, mentre le agenzie regolatorie e i servizi sanitari nazionali studiano nuovi criteri per stabilire il prezzo del farmaco in relazione all'effettiva efficacia dimostrata in ciascun paziente. Tra tali criteri, quello che oggi sembra affermarsi consiste nel pagarne il prezzo solo per quei pazienti in cui il nuovo farmaco si sia dimostrato efficace. Ciò è però discutibile anche perché è difficile stabilire quando un trattamento sia da considerarsi efficace: in Oncologia, essendo la valutazione basata su variabili continue (la PFS o la OS), si tratta di individuare un cut-off e tale scelta risente di una componente di soggettività che sarà probabilmente fonte di conflitti tra SSN e industria.

Scopo del presente lavoro è individuare un prezzo equo del farmaco per ciascun paziente sulla base del risultato ottenuto, tale che né l'industria, né il SSN conseguano benefici economici, salvo poi eventualmente modificare tale prezzo (in negativo o in positivo) con un'aliquota che lo renda più adeguato alla reale situazione economico-sanitaria.

Metodi

Si consideri il caso in cui il nuovo farmaco (N), sperimentato versus la terapia standard (S) in un ampio studio randomizzato prospettico longitudinale a gruppi paralleli, abbia dimostrato una maggiore efficacia e una tollerabilità simile.

Siano f(S) e f(N) le funzioni di densità delle distribuzioni della PFS, rispettivamente per il trattamento standard e per quello nuovo, aventi mediana Me(S) e Me(N), con Me(N) > Me(S). Indichiamo con Pt₀ il paziente per il quale si vuole valutare l'efficacia del trattamento.

Ad esempio, per fissare le idee, assumiamo Me(S) = 6 mesi e Me(N) = 9 mesi, e rappresentiamo nella Figura 1 le ipotetiche funzioni di densità. In tale grafico, la verticale in grassetto rappresenta la PFS relativa al paziente Pt₀, cioè PFS₀ (nell'esempio, 10 mesi).

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Fig. 1

Funzioni di densità della progressione libera da malattia (PFS) ottenuta con la terapia standard (S) o con la nuova terapia (N). La PFS osservata sul paziente Pt₀ è pari a 10 mesi. La parte punteggiata di f(N) è una misura di efficacia del nuovo farmaco; la parte tratteggiata nella coda di f(S) rappresenta la probabilità di ottenere con la terapia standard un risultato come quello osservato o ancora migliore.

Costi

Dapprima supponiamo che l'industria anticipi il farmaco che le verrà rimborsato dal SSN sulla base dell'efficacia dimostrata in ciascun paziente. Le altre situazioni [il SSN paga per intero il farmaco e successivamente l'industria lo rimborsa al SSN in relazione all'efficacia dimostrata (che oggi è la prassi comunemente seguita); il farmaco è somministrato in aggiunta al trattamento standard e sperimentato versus placebo] verranno trattate nella sezione “Discussione”.

Si considerino i pazienti che per le loro condizioni sono eleggibili a un trattamento, sia esso la terapia standard o il nuovo farmaco, che ha già dimostrato un'efficacia mediana superiore alla terapia standard in termini di PFS.

Sapendo che il paziente Pt₀ ha ricevuto il nuovo trattamento, introduciamo i costi di acquisizione dei farmaci, indicando con CN e CS rispettivamente il costo di acquisizione del nuovo farmaco e quello della terapia standard, dove CN > CS.

Il prezzo equo da rimborsare all'industria (CR) per il paziente in oggetto è pari al costo standard (CS, in quanto il paziente necessita comunque di un trattamento) più il prodotto tra differenza di efficacia (P₁ – P₂) e differenza di costo (CN – CS):

CR = CS + ( CN − CS ) × ( P 1 − P 2 ) ,

[1]

assumendo pari a 0 il secondo addendo della somma se fosse (P₁ – P₂) < 0 [in tal caso, e quando è (P₁ – P₂) = 0, si rimborserebbe solo il costo del trattamento standard].

Esempio (prosec.). Siano CS = euro 100 e CN = euro 400 i costi, rispettivamente, del trattamento standard e del nuovo trattamento.

a)

Se P₁ = 0,6 e P₂ = 0,1 (come nell'esempio sviluppato sopra), si rimborsa CR = 100 + 300 × 0,5 = 250.

b)

Se il risultato osservato fosse stato PFS₀ = 1 mese, si sarebbero avute, ad esempio, P₁ = 0,1 e P₂ = 0,90; in tal caso si rimborserebbe solo CR = 100, essendo negativa la differenza tra

c)

Se fosse PFS₀ = 12 mesi, sarebbe, ad esempio, P₁ = 0,95 e P₂ = 0,01 (se anche avessimo usato la terapia standard comunque ci sarebbe stata una probabilità dell'1% di un risultato o come quello osservato o ancora migliore) e, pertanto, si avrebbe CR = 382.

d)

Se fosse PFS₀ = 18 mesi, sarebbero, ad esempio (all'incirca) P₁ = 1 e P₂ = 0. Pertanto, il rimborso sarebbe pari a CN = 400, ossia il prezzo intero del nuovo farmaco.

Stime dei parametri

Il metodo sopra esposto è assai facilmente implementabile in quanto nei lavori pubblicati, di confronto tra il nuovo trattamento e la terapia standard, sono riportate le curve di sopravvivenza libera da progressione. Tali due curve (una per il nuovo trattamento e una per la terapia standard) hanno sull'asse delle ascisse i possibili valori di PFS (indicando con PFS∗ il generico valore di PFS) e sull'asse delle ordinate la frazione dei pazienti che, per ogni valore di PFS, abbiano avuto una PFS uguale o superiore a quella considerata, cioè P(PFS ≥ PFS∗).

Esempio. Riportiamo nella Figura 2 le curve di sopravvivenza libera da progressione relative al nuovo farmaco (N) e al trattamento standard (S), così come sarebbero state pubblicate nel lavoro originale. Consideriamo il valore di PFS₀ osservato su un determinato paziente e tracciamo una parallela all'asse delle ordinate passante per tale punto. Tale parallela intercetta le due curve nei punti contrassegnati con una croce (X) per il nuovo trattamento e con un cerchietto per la terapia standard. Queste due ordinate rappresentano la probabilità di osservare una PFS non inferiore a quella osservata [cioè, P(PFS ≥ PFS₀)].

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Fig. 2

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) per il nuovo farmaco (N) e per la terapia standard (S) dove, in P (PFS≥PFS∗), PFS∗ indica un qualunque valore di PFS compreso tra 0 e il massimo di PFS osservato.

Quindi, P₂ è immediatamente leggibile in tali grafici (cerchietto), mentre è P₁ = 1 – P(PFS ≥ PFS₀/N), dove, nell'esempio, P(PFS ≥ PFS₀/N) è individuato con una croce, X.

Per rendere il procedimento ancora più comprensibile, lo applichiamo a un caso concreto.

Ipotizziamo che un paziente abbia mostrato una PFS di 10 mesi (= PFS₀). Riportiamo tale valore sull'asse delle ascisse del grafico delle due curve di sopravvivenza libera da progressione, N (nuovo trattamento) e S (terapia standard), pubblicate tra i risultati del trial clinico di riferimento.

La parallela all'asse delle ordinate passante per PFS₀ intercetta le due curve nei punti che in Figura 2 sono contrassegnati con una croce (X) per il nuovo trattamento e con un cerchietto per la terapia standard.

Portando due parallele all'asse delle ascisse passanti per tali punti, sull'asse delle ordinate possono essere letti i valori corrispondenti a tali punti (cioè cerchietto e croce). Ciò è reso ancora più semplice dal fatto che nei lavori pubblicati sull'asse delle ordinate è spesso riportata una scala.

Tali ordinate hanno rispettivamente il seguente significato (v. legenda sull'asse delle ordinate in Figura 2):

–

P(PFS ≥ PFS₀/N) (croce, X)

–

P(PFS ≥ PFS₀/S) (cerchietto)

cioè rappresentano le probabilità di ottenere un risultato come quello osservato o ancora migliore rispettivamente con il nuovo farmaco (croce, X) e con la terapia standard (cerchietto).

Supponiamo ora che i valori letti nel grafico siano P(PFS ≥ PFS₀/N) = 0,4 e P(PFS ≥ PFS₀/S) = 0,1.

Quindi 0,1 è direttamente il valore di P₂. Per ottenere P₁ = P(PFS ≤ PFS₀/N), che è la misura di efficacia del nuovo trattamento, occorre sottrarre a 1 la probabilità letta nel grafico in corrispondenza della croce (X), cioè P₁ = 1 – 0,4 = 0,6. Quindi, la misura di efficacia “netta” del nuovo trattamento, espressa in termini probabilistici, è P₁ – P₂ = 0,6 – 0,1 = 0,5.

Discussione

Tutto nasce con bortezomib (Velcade®), un inibitore della proteasi, nella cura del mieloma multiplo. In Gran Bretagna, il NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), sulla base di un'analisi costo-efficacia, rifiutò di raccomandare al National Health Service (NHS) bortezomib perché il prezzo era troppo alto per i benefici medi che apportava ai pazienti (1). Piuttosto che ritoccare il prezzo al ribasso, il produttore, Johnson & Johnson, offrì di rimborsare al NHS il prezzo pagato per l'acquisizione del farmaco per tutti i pazienti che non avessero mostrato un'adeguata risposta al trattamento. Da allora il payment-by-results si è andato sempre più diffondendo, malgrado i problemi che presenta. Tuttavia per l'industria il vantaggio del payment-by-results è evidente: tutti i pazienti saranno trattati con la nuova terapia e l'industria avrà forti ricavi essendo il farmaco venduto a prezzo pieno; solo successivamente si tratterà di rimborsare per i fallimenti terapeutici secondo modalità concordate con il SSN.

Oggi in Italia ci sono numerosi nuovi farmaci oncologici il cui prezzo è fissato in base al criterio del payment-by-results. Ad esempio:

In tale situazione – quando cioè il SSN paga per intero il prezzo del nuovo farmaco, ma l'industria lo rimborsa in toto o in parte sulla base dell'efficacia dimostrata nel singolo paziente – il modello sopra esposto continua a essere applicabile: l'industria rimborserà al SSN per ciascun paziente una somma pari alla differenza tra CN (già versato dal SSN) e CR (determinato come sopra esposto). In altre parole, l'industria ha già ricevuto CN mentre avrebbe dovuto ricevere CR; quindi, ovviamente, è tenuta a rimborsare al SSN (CN – CR).

Talvolta il nuovo farmaco è sperimentato versus placebo in aggiunta a una terapia standard che tutti i pazienti (di entrambi i bracci) ricevono. In tale situazione, ponendo uguale a 0 il costo del placebo, la (1) si trasforma in:

CR = CN × ( P 1 − P 2 )

Ovviamente, il metodo conserva la sua validità formale anche se l'endpoint considerato, anziché la PFS, fosse la sopravvivenza globale, OS. Purtroppo, però, nella maggior parte dei casi non è possibile valutare questo parametro perché quando, a un'analisi ad interim, viene provato che la PFS è significativamente superiore per il nuovo trattamento, si consente al paziente del gruppo di controllo la possibilità di ricevere la nuova terapia (cross-over), adducendo ragioni etiche che, a nostro avviso, sono opinabili in quanto non è quasi mai provato che la PFS sia un endpoint surrogato di OS (cioè che a un aumento della PFS corrisponda un miglioramento della OS) e, quindi, la PFS può essere considerata solo un endpoint intermedio di OS (2).

Vi è però un'altra ragione per cui si è scelto di focalizzare l'esposizione sulla PFS anziché sulla OS: se in base a uno studio ben programmato e condotto, risultasse una differenza mediana di OS uguale a quella considerata nell'esempio (9 mesi vs 6 mesi), per motivi etici connessi al fatto che un aumento di sopravvivenza mediana del 50% in pazienti con una prognosi scadente non sia da ritenersi trascurabile, non potremmo che adottare il nuovo trattamento, indipendentemente dal costo.

Il prezzo equo come sopra determinato potrebbe anche essere variato, in aumento o in diminuzione, sulla base di un accordo tra il decisore di spesa e l'industria che produce il farmaco; ciò tuttavia rientra negli spazi di contrattazione che sono eminentemente politici e su cui, pertanto, non ci sembra opportuno addentrarci. Comunque, anche in tali casi, il modello presentato è utile perché consente di rendere più trasparente il meccanismo con cui si forma il prezzo reale del farmaco.

Soprattutto per gli alti costi dei nuovi farmaci oncologici, a fronte di una loro frequente modesta efficacia, si è venuta diffondendo la preoccupazione circa la sostenibilità del SSN per un aumento esplosivo della spesa farmaceutica. Ciò finora ha spinto i ricercatori a suggerire di innalzare la soglia di efficacia richiesta al nuovo farmaco ai fini della sua introduzione nella pratica clinica, con tutte le immaginabili conseguenze in termini di discussioni suscitate in cui sono coinvolti anche problemi di natura etica che rendono irriducibili le posizioni. La procedura esposta, invece, non fa riferimento a un dato medio desunto dai risultati sperimentali della ricerca clinica, ma si basa su un dato di real life, cioè sull'efficacia dimostrata nel singolo paziente. Ciò elimina ogni polemica sulla riproducibilità dei risultati degli studi clinici nella pratica clinica e sull'eventualmente modesta rilevanza clinica del nuovo farmaco perché consente di rimborsare l'industria sulla base dell'efficacia dimostrata in ciascun paziente: la variabilità dei costi da paziente a paziente di per sé ingloba ogni altro effetto, il che consente di ritenere questo approccio non solo concreto, ma anche equo, in quanto premia solo i farmaci più efficaci.